[发明专利]二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途

说明书

本发明涉及二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制法与医药上的用途。具体地，本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，及其制备方法和应用，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

技术领域

本发明涉及一类二氢吡咯并五元杂芳基取代的氧杂螺环衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛和疼痛等相关疾病的药物中的用途。

背景技术

阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。

目前的研究认为，GPCR介导及调控生理功能，主要经由两条途径：G蛋白途径和β-arrestin途径。传统的GPCR激动剂与受体结合后，激活G蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenyl cyclase，AC)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinases，MAPK)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。而β-arrestin介导的GPCR反应主要包括3个方面： 1)作为负性调控因子，与G蛋白偶联受体激酶(GRK)作用，使GPCRs发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号转导；2)作为支架蛋白(scaffoldprotein)，募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；3)作为接头蛋白，与GPCR下游信号分子形成复合物，以 G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如MAPK、Src蛋白酪氨酸激酶和Akt 等。配体刺激G蛋白信号和/或β-arrestin信号的差异，最终决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应。

MOR是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动MOR磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(Zhang等， Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(12):7157-7162)。此类配体完全通过G蛋白信号通路而不是β-arrestin途径来发挥其生理功能。研究发现给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等， Science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致G蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。

目前公开的MOR激动剂专利申请包括WO2017106547、WO2017063509、WO2012129495、WO2017106306等。

阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于 MOR的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的可作为MOR受体激动剂的化合物。

本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：

式中，