[发明专利]4-羟基喹啉类衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物技术领域，尤其涉及涉及4‑羟基喹啉类衍生物和制备方法和应用，本发明所述的4‑羟基喹啉类可以作为P‑gp抑制剂逆转P‑gp高表达的K562/AO、A549/ADM、HepG2/ADM、MCF‑7/ADM耐阿霉素的耐药性，达到抗肿瘤治疗效果，具有开发抑制或逆转抗肿瘤药物的前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及4-羟基喹啉类衍生物和制备方法，及其作为P-gp抑制剂在制备逆转抗肿瘤药物耐药性中的应用。

背景技术

肿瘤的多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对某种抗癌药物产生耐药作用以后,对作用靶点、作用机理和化学结构完全不同的抗癌药物也会产生耐药的现象。肿瘤的多药耐药性分为两类,即内在性耐药和获得性耐药,前者是指在化疗前就存在于肿瘤细胞中，即对首次化疗就产生耐药现象；后者是指肿瘤细胞对首次抗癌药物高度敏感，在化疗的过程中，不仅对已经使用过的抗癌药物产生耐药,而且对其他作用机制不同及结构各异的药物也产生耐药的现象。肿瘤多药耐药发生的机制有很多,且很复杂。在众多关于肿瘤多药耐药产生机制的研究中,肿瘤细胞膜P-糖蛋白的高度表达与其介导的药物外排引起的多药耐药机制被最早发现,是目前的研究热点,获得最为广泛和深入的研究。

P-糖蛋白抑制剂作为逆转MDR的重要方法，已经进行三十多年的研究，依据其选择性大小、药理活性和作用机制等特征，大致分为三代，其中，(1)第一代P-gp抑制剂：Verapamil(维拉帕米)、Cyclosporine A(环孢霉素A)等，其缺点为通常缺乏P-gp的特异性,许多第一代P-gp抑制剂同时也是其他转运蛋白和酶系统的底物，在化疗药物存在时出现一些不可预测的药物代谢动力学反应；与P-gp结合能力较弱，临床用量大，会产生严重的副作用,如维拉帕米的心脏毒性、环孢素A的肾毒性及免疫抑制作用；(2)第二代P-gp抑制剂：Valspodar/PSC 833(伐司扑达)、Biricodar/VX-710(比立考达)等在体内耐受剂量下，P-gp抑制剂的亲和力太低不足以产生明显的抑制作用；其是CYP3A4的底物，抗肿瘤因子和影响CYP3A4活性的MDR调节剂之间的竞争将会对药物代谢动力学造成干扰；剂量增加，会产生较强的副作用；(3)第三代P-gp抑制剂：Zosuquidar/LY335979、Tariquidar/XR9576等，临床用药出现未知的毒副作用，对降低肿瘤患者死亡率无明显效果。由于肿瘤多药耐药是当前癌症病人化疗失败的主要原因，其成因复杂，影响因素也较多，而糖蛋白(P-gp)介导的药物外排被普遍认为是肿瘤细胞产生耐药的关键因素自发现维拉帕米能够逆转肿瘤之后的近年里，药学研究者一直在致力于寻找能更有效逆转肿瘤的抑制剂化合物，以攻克P-gp介导的肿瘤MDR这一世界性难题。

综上所述，研究新型的P-gp抑制剂，克服肿瘤患者出现的临床耐药现象及肿瘤治疗至关重要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种4-羟基喹啉类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；以及该衍生物的制备方法和其作为P-gp抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的4-羟基喹啉类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述的R₁氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基。

所述的R₂为氢、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、烯烃基、炔烃基、卤素或5-6元杂环。

本发明通式(I)所示的4-羟基喹啉类衍生物，选自：