[发明专利]一种化学酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法

说明书

本发明涉及一种化学酶法合成N‑[(3R,6R)‑6‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：S1、以Boc‑D‑焦谷氨酸乙酯为底物，在‑10～0℃下与甲基卤化镁反应得到酶催化底物；S2、将酶催化底物加入含有氨基供体的磷酸钾缓冲液中，再加入磷酸吡哆醛和转氨酶，通过自发原位环化反应得到双手性中心的内酰胺；S3、使内酰胺发生还原反应，得到N‑[(3R,6R)‑6‑甲基哌啶‑3‑基]氨基甲酸叔丁酯；本发明以Boc‑D‑焦谷氨酸乙酯为原料，减少了反应步骤，反应条件更加温和，无需昂贵的金属催化剂和高压条件，反应过程更加安全，同时避免了复杂的消旋体拆分工艺过程，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及手性药物中间体合成技术领域，具体涉及一种化学酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法。

背景技术

食欲素受体拮抗剂可用于治疗成人失眠症(insomnia)，IRAK4抑制剂能够用于治疗各种炎症相关性疾病；而手性哌啶胺化合物：N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯作为合成食欲素(Orexin)受体拮抗剂和IRAK4抑制剂的重要中间体，具有重要的生产意义。

目前已有的N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成路线有以下几种：

专利WO2010048012A公开了一种N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具体合成路线如下：

该路线以5-氨基-2-甲基吡啶为原料，经过Boc酸酐保护氨基，铑催化还原吡啶环，接着上苄基保护氨基，再通过柱层析分离非对映异构体，最后使用催化剂氢氧化钯和氢气脱苄得到目标产物。但上述合成路线需要使用昂贵的铑催化剂和高压条件进行氢化反应，成本高，通过柱层析分离对映异构体收率低且无法放大工业化生产。

专利WO2015095442A公开了一种N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成方法，具体合成路线如下：

该路线以(2R,5S)-5-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯为原料，先与甲基磺酰氯成酯，再用叠氮化钠取代发生构型翻转，接着用三甲基膦还原得到胺，用Boc酸酐保护氨基，钯碳和氢气脱掉保护基团Cbz得目标产物。该合成路线步骤长且需要使用叠氮化钠，剧毒，存在爆炸性危险，起始原料合成困难，需经过多步合成且要利用手性SFC进行拆分得到，生产成本高。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种化学酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法，以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为原料，减少了反应步骤，反应条件更加温和，无需昂贵的金属催化剂和高压条件，反应过程更加安全，同时避免了复杂的消旋体拆分工艺过程，降低了生产成本。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种化学酶法合成N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的方法，包括以下步骤：

S1、以Boc-D-焦谷氨酸乙酯为底物，在-10～0℃下与甲基卤化镁反应得到酶催化底物；

S2、将酶催化底物加入含有氨基供体的磷酸钾缓冲液中，再加入磷酸吡哆醛和转氨酶，通过自发原位环化反应得到双手性中心的内酰胺；

S3、使内酰胺发生还原反应，得到N-[(3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯；

其中，所述酶催化底物的结构式为内酰胺的结构式为

进一步地，所述步骤S1中，包括以下步骤：先将Boc-D-焦谷氨酸乙酯加入到装有第一溶剂的反应容器中，并通入惰性气体保护，在-10～0℃加入甲基卤化镁，搅拌均匀后升温至5～10℃，待反应完全后用淬灭剂淬灭，加入萃取剂萃取并用正己烷打浆得到酶催化底物。