[发明专利]细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法

权利要求书

1.细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

A、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂；

反应式如下：

其中，R为-CH₃、-C₃H₅或-C₆H₁₁；

B、氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯；

C、酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物；

i)对于细交链格孢菌酮酸的制备，步骤B的反应式如下：

步骤C的反应式如下：

ii)对于细交链格孢菌酮酸衍生物的制备，步骤B的反应式如下：

步骤C的反应式如下：

其中，R₁为-CH₂C₆H₄Cl、-CH₂C₆H₄F、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C₆H₅、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂C₆H₁₁、-CH₃、-C(CH₃)₃、-CH₂CH₂C₆H₅、-CH₂C₆H₄OH、-CH₂C₈H₆N或H。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中，在冰水浴条件下，丙二酸环亚异丙酯与酰氯在吡啶和二氯甲烷，或者在三乙胺和二氯甲烷存在的条件下发生亲核反应得到酰基乙酰化试剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中，在加热回流条件下，氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂在对二氧六环和三乙胺存在的条件下发生酰胺化反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中，在加热回流条件下，酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠在甲醇存在的条件下发生狄克曼缩合反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A包括：

A1、冰水浴条件下，将1.44-14.4g丙二酸环亚异丙酯和1.58-15.8g吡啶加入到20-200mL二氯甲烷中，得到溶液①；

A2、将11.0-110.0mmol酰氯溶于2-20mL二氯甲烷中，得到溶液②；

A3、在氮气保护下，将溶液②于1h内逐滴滴加到溶液①中，于5～10℃反应2h；然后在室温条件下，搅拌反应过夜；

A4、用20-200mL二氯甲烷淬灭反应，并依次用10％盐酸和纯水洗涤有机相，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到酰基乙酰化试剂。