[发明专利]LETM2在预防和治疗肥胖症中的应用

说明书

本发明公开了LETM2的新用途，用于制备预防和治疗肥胖症的潜在靶点。所述基因LETM2的核苷酸序列参见GenBank:NM_001199659.3。本发明在小鼠个体水平验证了不同LETM2基因表达水平通过调控棕色脂肪组织能量代谢从而调节机体能量消耗。本发明通过敲除LETM2基因发现小鼠机体能量消耗降低，导致肥胖和胰岛素抵抗，而过表达LETM2基因可促进小鼠机体能量代谢，改善肥胖及胰岛素抵抗，机理研究发现LETM2基因能够通过调控棕色脂肪代谢进而调控机体能量代谢。本研究发现LETM2可作为临床肥胖症的治疗靶点，为肥胖症的治疗提供新的研究方向。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地说，及LETM2调控棕色脂肪组织能量代谢从而作为预防和治疗肥 胖症的潜在靶点的应用。

背景技术

肥胖已成为全球流行病，并且是以高血糖症和胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病、心血管疾病、高血压 和许多类型的癌症等多种代谢综合征的主要风险因素。

近年来中国肥胖症患者增长迅速，未来将成为世界上肥胖症患者人数最多的国家，患病人数约1.14 亿人。肥胖是由于长期的能量代谢失衡造成的，食物的能量摄入超过能量消耗。肥胖会增加罹患各种疾病 的风险，包括T2D(2型糖尿病)，高血压，高脂血症，非酒精性脂肪肝，心血管疾病和多种癌症，极大 地影响了糖尿病患者的生存质量。目前中国约60％以上的肥胖症患者至少合并有一种慢性并发症。肥胖给 社会带来沉重的经济负担，伴有并发症的肥胖症患者的年度直接医疗费用比没有并发症的患者高4-5倍。

然而针对这一问题，临床上仍然缺乏有效的药物和治疗方法。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种新的通过调控棕色脂肪组织的能量代谢来 调节机体能量消耗进而提供预防和治疗肥胖症的靶点。

为了实现本发明目的，本发明首先提供LETM2基因打靶载体，所述打靶载体是基于CRISPR/Cas9 技术开发的用于LETM2基因敲除的打靶载体。

本发明中，LETM2基因的核苷酸序列参见GenBank:NM_001199659.3。

发明人前期在GEO数据库中收集肥胖症病人和正常人的数据进行分析，发现LETM2基因的表达量在 肥胖症病人中降低。

另一方面，本发明通过抑制LETM2的基因表达降低棕色脂肪的能量代谢进而降低棕色脂肪组织的能 量消耗。具体而言，抑制LETM2的基因表达导致棕色脂肪组织的能量代谢降低进而导致棕色脂肪组织能 量消耗降低，从而影响机体的整体代谢水平。LETM2基因表达的提高可以增强棕色脂肪组织的代谢能力， 从而加速能量的消耗进而使机体整体代谢水平增高。

本发明还进一步提供了过表达LETM2基因的载体在作为预防和治疗肥胖症潜在靶点中的应用。

所述载体的制备方法是将LETM2基因的编码序列插入pcDNA3.1/myc-HisB腺病毒载体中，进而提 高LETM2基因的表达量。

本发明的有益效果在于：

本发明发现LETM2的表达量与肥胖症存在相关性，并发现LETM2能够通过调控棕色脂肪组织的能 量代谢进而达到预防和治疗肥胖症的效果。经研究发现，LETM2敲除的小鼠表现出能量消耗降低、葡萄 糖耐受和肥胖等肥胖的症状。此外，LETM2表达量的提高可以增强棕色脂肪组织的能量代谢，进而增加 能量消耗、加速脂肪的消耗，最终为预防和治疗肥胖症提供了一个新的靶点。

附图说明

图1为肥胖症和正常人脂肪组织中数据分析。

图2为LETM2敲除(LETM2 KO)小鼠和LETM2过表达(LETM2 OE)小鼠棕色脂肪组织活性相关 基因的表达；N＝5。