[发明专利]CDK6/DYRK2双靶点抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种由下述通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病中应用，特别是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤等疾病。本发明的化合物有望开发成新一代的抗癌药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为一种CDK6/DYRK2双靶点抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

细胞周期依赖性激酶6(CDK6)是丝氨酸/酪氨酸激酶，调节细胞周期由G1期向S期的转变。在细胞周期的G1期的前期，细胞周期蛋白(cyclin)D与CDK6结合并且激活CDK6，形成的cyclin D-CDK6复合物能够促进成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化。Rb的磷酸化导致转录因子E2F的释放，加快细胞周期由G1期向S期的进展。原癌基因CDK6的上调会导致细胞周期由G1期向S期的进程加快，从而导致细胞周期和细胞增殖的加速。细胞不受控制的增殖是癌症的主要特征，因此，对CDK6的抑制可以减慢细胞周期由G1期向S期的转变的进程，产生抗增殖和抗癌的作用。但是，目前上市的CDK6抑制剂Palbociclib、Rbociclib和Abemaciclib毒性较大，且已经出现耐药性。

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)和CDK都属于CMGC家族，对细胞周期和细胞增殖都发挥着重要的调控作用。DYRK2调控细胞周期依赖性Rpt3-T25的磷酸化，促进p21、p27等CDK抑制剂的降解，促进细胞周期由G1期向S期的进程。对于DYRK2的抑制也可以减慢细胞周期由G1期向S期的转变的进程，产生抗增殖和抗癌的作用。目前仅报道了几个DYRK2抑制剂：吖啶类化合物LDN192960最初被发现是一类Haspin激酶抑制剂，对三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤有一定的治疗作用。另一个药物姜黄素，也被证实作用于DYRK2和DYRK3，与卡非佐米联用可以产生一定的抗多发性骨髓瘤效果。但是，现有DYRK2抑制剂抗癌活性和靶点选择性尚需优化，尤其是成药性有待进一步提高。

靶向药物展现了药效强和安全性良好的特点，但由于癌症的复杂性与整体性，当单一靶点的药物抑制癌症的一条通路时，相关通路就会被激活从而弥补被抑制的通路，产生对药物的耐药性。

发明内容

发明目的：为了解决现有药物针对单一靶点治疗产生的耐药性问题，本发明利用CDK6和DYRK2的协同效应，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐可同时靶向于CDK6和DYRK2，该化合物为CDK6/DYRK2双靶点抑制剂，通过抑制DYRK2，同时阻断CDK6的代偿通路，提高化合物的抗癌活性，并降低CDK6单一靶点药物易于产生的耐药性。本发明还提供了该化合物的具体制备方法和应用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病的药物，特别是包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤等疾病，有望开发成新一代的抗癌药物。

技术方案：本发明所述的一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

X选自O、(CH₂)_n、C(O)、NH或S(O)₂，n为0或1；

R₁选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₁₀杂芳基、C₄-C₈杂环基、-C_0-8-NR₄R₅；