[发明专利]一种2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制备方法

说明书

本发明提出了一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法。所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化‑脱磺化一步法制备得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺。该路线耗时短、产品纯度好、收率高、后处理简单、成本低。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制备方法。

背景技术

现有的奥拉西坦杂质D(2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)的合成方法主要有两种：

方法一是以奥拉西坦为原料历经酰胺水解、羧酸酯化上保护、羟基消除、氨解脱保护四步反应制备杂质D(2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)，反应时间长，且每步都需要柱层析纯化，工艺路线冗长，产品收率低，成本高。

方法二是以奥拉西坦为原料通过光照破坏样品、降解产物富集、粗品正向硅胶柱色谱分离、反向硅胶柱纯化等步骤制得杂质D(2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺)，此路线耗时长，成本高，收率低。现有的商用粘接剂，例如氰基丙烯酸酯及其改性物，基于纤维蛋白的粘接剂，聚乙二醇及其改性物等，与血管的粘接较弱；且粘接剂自身力学性质差。使得传统粘接剂无法承受正常血压。而其中的氰基丙烯酸酯粘接剂具有一定的生物毒性，粘接区域形成硬化组织，阻碍新生组织的产生。

因此，开发一种路线耗时短、产品收率高，成本低的奥拉西坦杂质D的合成方法是本领域的研究重点。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制备方法。所述制备方法通过磺化-脱磺化合成奥拉西坦杂质D，工艺路线短，一步法即可合成得到产品，产品收率高，成本低。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制备方法，所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化-脱磺化一步法制备得到2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺，反应式如下所示：

在本发明中，采用磺化的方法在羟基位置上磺化保护基，并在有机碱催化剂的存在，脱保护生成双键，一步法即可合成得到产品，产品收率高，工艺路线短；此外，有机碱催化剂的存在还能有效规避磺化-脱磺化过程中发生水解副反应，从而进一步提高了2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的产率和纯度。

优选地，所述磺化用磺化反应物选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯及其甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述奥拉西坦和磺化用磺化反应物的摩尔比为1:(1-3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等，优选为1:2。

优选地，所述有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述奥拉西坦和有机碱催化剂的摩尔比为1:(2-5)，例如可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等，优选为1:3。

优选地，所述磺化-脱磺化在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正庚烷或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。