[发明专利]一种α晶型米拉贝隆的制备方法在审
申请号: | 202110072012.5 | 申请日: | 2021-01-19 |
公开(公告)号: | CN112574137A | 公开(公告)日: | 2021-03-30 |
发明(设计)人: | 王先登;毛逸飞;田森群 | 申请(专利权)人: | 南京美瑞制药有限公司 |
主分类号: | C07D277/40 | 分类号: | C07D277/40 |
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地址: | 210038 江苏省*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 晶型米拉贝隆 制备 方法 | ||
本发明提供了一种α晶型米拉贝隆的制备方法。该制备方法具有质量稳定,收率搞,成本低的优点,可用于工业化生产。
1、技术领域
本发明涉及一种α晶型米拉贝隆的制备方法。
2、技术背景
米拉贝隆由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发,用于治疗尿急、尿失禁和尿频症状的膀胱过动症。本品2005年在日本进行临床试验,2011年7月1日在日本获得批准。我国于2017年9月获准进口。本品化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺,具有如下结构:
中国专利ZL98121375.8公开了本品的结构式以及在糖尿病方面的用途。
中国专利ZL02821370.X公开了米拉贝隆两种结晶型α晶型和β晶型的制备方法,其中α晶型为稳定性较好的药用晶型。
α晶型的制备方法如下:在β晶型中加入溶剂(乙醇水溶液37%~50%),在约70~80℃加热溶解后,以1小时冷却约10℃的速度冷却获得α晶型,工业生产时,大规模制造中易析晶,α晶型通过接种能够优先析出。实施例3和实施例4详细描述了由β晶型制备α晶型的工艺。
β晶型的制备方法如下为湿品中加入水、乙醇混合溶液,经80℃加热溶解后,外温设为20℃,急剧冷却,滤取生成的结晶经干燥得到β晶型。实施例2描述了β晶型制备方法。
根据实施例可知,两种不同结晶的方法区别在于冷却速度,α晶型冷却速度较慢,析晶速度慢,并且通过加入约0.1%的晶种,从而控制得到α晶型。
在研究中发现,米拉贝隆原料药在水中不溶解,在乙醇中微溶。直接以乙醇水混合溶液进行重结晶,仅仅通过控制降温速度,存在快速析晶的现象,从而导致混晶,使α晶型中掺杂少量β晶型。β晶型是一种亚稳定性晶型,该晶型的存在导致米拉贝隆原料药性质的变化,从而影响产品质量,因此现有的技术方案不适合产业化生产。另外,才有现有的技术方案,产品收率较低,不利于控制原料药的成本,缺乏市场竞争优势。
3、发明内容
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法,该生产工艺稳定,成本较低,且适合工业化生产。
本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法,包括如下步骤:
1)将米拉贝隆原料药溶解于乙醇中,经加热回流后过滤;
2)向滤液中加入水,得30~35%乙醇水溶液;
3)向溶液中加入约0.8%~1.2%的α晶型米拉贝隆原料药;
4)以约5~15℃/h缓慢降温至0~5℃,搅拌析晶;
5)过滤、干燥即得α晶型米拉贝隆。
更具体地,在步骤1)中,米拉贝隆与乙醇的质量体积比为1∶7~10,优选质量体积比为1∶8,并加热回流至澄清;
研究发现,在该质量体积比例下,米拉贝隆在回流状态下的乙醇中溶解度良好,且在进行膜过滤环节,不易出现析晶的现象,有利于避免因暴析而导致的混晶现象。现有的技术方案直接采用乙醇与水的混合体系进行重结晶,极易导致在过滤环节因冷热交换出现析晶的现象。
研究结果表明,采用乙醇为溶媒,在质量体积比在7%~10%的范围内,在热过滤时均无析出现象,相反,在采用50%乙醇水溶液热溶解后,进行过滤时,质量体积比增加至近30%才能避免析出现象,而在使用较高的质量体积的同时,显而易见的容易导致收率的降低。
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