[发明专利]一种α晶型米拉贝隆的制备方法

说明书

本发明提供了一种α晶型米拉贝隆的制备方法。该制备方法具有质量稳定，收率搞，成本低的优点，可用于工业化生产。

1、技术领域

本发明涉及一种α晶型米拉贝隆的制备方法。

2、技术背景

米拉贝隆由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，用于治疗尿急、尿失禁和尿频症状的膀胱过动症。本品2005年在日本进行临床试验，2011年7月1日在日本获得批准。我国于2017年9月获准进口。本品化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺，具有如下结构：

中国专利ZL98121375.8公开了本品的结构式以及在糖尿病方面的用途。

中国专利ZL02821370.X公开了米拉贝隆两种结晶型α晶型和β晶型的制备方法，其中α晶型为稳定性较好的药用晶型。

α晶型的制备方法如下：在β晶型中加入溶剂(乙醇水溶液37％～50％)，在约70～80℃加热溶解后，以1小时冷却约10℃的速度冷却获得α晶型，工业生产时，大规模制造中易析晶，α晶型通过接种能够优先析出。实施例3和实施例4详细描述了由β晶型制备α晶型的工艺。

β晶型的制备方法如下为湿品中加入水、乙醇混合溶液，经80℃加热溶解后，外温设为20℃，急剧冷却，滤取生成的结晶经干燥得到β晶型。实施例2描述了β晶型制备方法。

根据实施例可知，两种不同结晶的方法区别在于冷却速度，α晶型冷却速度较慢，析晶速度慢，并且通过加入约0.1％的晶种，从而控制得到α晶型。

在研究中发现，米拉贝隆原料药在水中不溶解，在乙醇中微溶。直接以乙醇水混合溶液进行重结晶，仅仅通过控制降温速度，存在快速析晶的现象，从而导致混晶，使α晶型中掺杂少量β晶型。β晶型是一种亚稳定性晶型，该晶型的存在导致米拉贝隆原料药性质的变化，从而影响产品质量，因此现有的技术方案不适合产业化生产。另外，才有现有的技术方案，产品收率较低，不利于控制原料药的成本，缺乏市场竞争优势。

3、发明内容

本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，该生产工艺稳定，成本较低，且适合工业化生产。

本发明提供了一种米拉贝隆α晶型的制备方法，包括如下步骤：

1)将米拉贝隆原料药溶解于乙醇中，经加热回流后过滤；

2)向滤液中加入水，得30～35％乙醇水溶液；

3)向溶液中加入约0.8％～1.2％的α晶型米拉贝隆原料药；

4)以约5～15℃/h缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶；

5)过滤、干燥即得α晶型米拉贝隆。

更具体地，在步骤1)中，米拉贝隆与乙醇的质量体积比为1∶7～10，优选质量体积比为1∶8，并加热回流至澄清；

研究发现，在该质量体积比例下，米拉贝隆在回流状态下的乙醇中溶解度良好，且在进行膜过滤环节，不易出现析晶的现象，有利于避免因暴析而导致的混晶现象。现有的技术方案直接采用乙醇与水的混合体系进行重结晶，极易导致在过滤环节因冷热交换出现析晶的现象。

研究结果表明，采用乙醇为溶媒，在质量体积比在7％～10％的范围内，在热过滤时均无析出现象，相反，在采用50％乙醇水溶液热溶解后，进行过滤时，质量体积比增加至近30％才能避免析出现象，而在使用较高的质量体积的同时，显而易见的容易导致收率的降低。