[发明专利]分子杂交方法及平台

说明书

一种分子杂交方法及平台包括：接收标注好区域的参照分子，进行侧链切割，切割后保留侧链原始的三维坐标，输出侧链，将不同参照分子切割下来的功能类似的侧链合并在一起，同时将母核合并保存；对侧链进行扩增；对每批同样位点切下来的侧链片段，提取侧链的共同药效团，构建药效团模型，对于药效团数量大于或等于设定数量的则判断为有效药效团模型；对扩增的片段结构进行属性过滤，对有效药效团模型再进行药效团过滤；将过滤后的片段与保存的母核结构，按照对应的切割点进行拼接，产生候选分子库；上述分子杂交方法及平台，生成大量结构新颖，多样性强的侧链片段，再与母核进行拼接，设计产生大量结构新颖的药物分子，增强药物设计扩展性及多样性。

技术领域

本发明涉及计算机技术领域，特别涉及一种分子杂交方法及平台。

背景技术

分子杂交分为融合型（fused hybrid molecules, FHM）和连接型（linked hybridmolecules, LHM）。融合型分子杂交，可以让两个分子的不同片段融合在一起，使新分子能保留2个原分子的优势。连接型分子杂交是将两个分子连在一起，使新分子能更好的针对多靶点发挥作用。在两种杂交方式中，融合型杂交占多数，连接型杂交一般用于多靶点药物的设计，如果两个亲本分子的结构本身就较大的情况下，连接杂交后产生结构有很大可能会超过分子过滤规则限制的范围（如类药五规则）。

现有的分子杂交药物设计受限于药物化学家的经验和想象空间，往往难以设计出大量的结构新颖的药物分子，设计过程自动化程度不高，效率低下。

发明内容

基于此，有必要提供一种可提高扩展性的分子杂交方法。

同时，提供一种可提高扩展性的分子杂交平台。

一种分子杂交方法，包括：

侧链切割：接收标注好区域的参照分子，对标注好区域的参照分子进行侧链切割，切割后保留侧链原始的三维坐标，输出侧链，将不同参照分子切割下来的功能类似的侧链合并在一起，同时将参照分子切下各区域剩下的部分形成的母核合并到一起保存；

片段扩增：根据切下来的侧链对侧链进行扩增，生成更多的侧链；

药效团模型构建：对每批同样位点切下来的侧链片段，提取侧链的共同药效团，构建药效团模型，若药效团数量低于设定数量则判断为无效模型，对于药效团数量大于或等于设定数量的则判断为有效药效团模型；

片段过滤：对扩增的片段结构进行属性过滤，对有对应有效药效团模型的片段，再进行药效团过滤，对没有对应有效药效团模型的片段进入下一步；

片段拼接：将过滤后的片段与保存的母核结构，按照对应的切割点进行拼接，产生候选分子库。

在优选的实施例中，所述侧链切割步骤前还包括：

准备：接收参照分子，若参照分子有对应靶点的复合物晶体结构，则提取复合物中的配体构象，若没有，则经过对接后提取最优的对接构象，接受参照分子上不同区域的标记，将预切割位点的原子替换为同位素，不同参照分子上功能相近的区域采用相同的标注方式，侧链为标注为数字相对较大的同位素所在的片段，母核标注为相对较小的数字。

在优选的实施例中，所述片段扩增包括：通过深度学习，迁移学习侧链切割下来的侧链结构，通过生成模型进行侧链生成，生成更多的侧链；或通过等排体替换，对切割下来的侧链结构进行替换，得到更多的侧链。

在优选的实施例中，所述侧链切割步骤中，切割后保留侧链原始的三维坐标，输出侧链的SMILES；

在优选的实施例中，所述片段扩增包括分子生成法，所述分子生成法包括如下一种或多种生成法：