[发明专利]一种盐酸米诺环素的合成方法

权利要求书

1.一种盐酸米诺环素的合成方法 ，其特征在于包括以下步骤：

（1）在一定温度下，盐酸去甲金霉素在醇类溶剂中，在强酸条件下脱羟基，中和后通过氢气\雷尼镍催化，得到6-脱氧-6-去甲基金霉素，简称中间体I;

（2）一定温度下中间体I在极性非质子性溶剂中，通过缚酸剂催化，与乙酰化试剂反应，得到3,10,12,12a-四乙酰基-6-脱氧-6-去甲基金霉素，简称中间体II；

（3）中间体II在非极性非质子性溶剂中，在碱性条件下，通过钯类催化剂，与三丁基锡基胺发生Buchwald-Hartwig反应，得到3,10,12,12a-四乙酰基米诺环素，简称中间体III；

（4）中间体III经过碱水解，酸中和得到米诺环素游离碱，简称中间体IV；

（5）中间体IV在醇类溶剂中与浓盐酸成盐得到盐酸米诺环素；

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2.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇，所述的酸性条件选自对甲苯磺酸、甲基磺酸，所述的反应温度为40℃-50℃，所述氢气压力为2.0-5.0Mpa，所述雷尼镍与盐酸去甲金霉素的质量比为0.1-0.5:1。

3.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的反应温度为0℃-80℃，所述的缚酸剂选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈，所述的乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐，所述的乙酰化试剂与中间体I的摩尔比为5-10:1。

5.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于步骤（3）所述的溶剂选自甲苯、二甲苯。

6.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于步骤（3）所述的碱性条件选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾。

7.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的温度为10℃-70℃，反应时间为5-12h，所述的钯催化剂选自三苯基膦钯、醋酸钯，所述的钯催化剂与中间体II的摩尔比为0.2-0.4:1，所述的三丁基锡基胺与中间体II的摩尔比为1.2-2:1。

8.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，所述的中和所用的酸选自盐酸、醋酸、磷酸。

9.根据权利要求1所述的盐酸米诺环素的合成方法，其特征在于，步骤（5）所述的醇选自甲醇、乙醇。