[发明专利]一种雷西纳德氧化杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种雷西纳德氧化杂质的制备方法，包括：S1)将式(II)所示的化合物在碱性条件下进行氧化，然后调节反应液的pH值至酸性，再与季铵盐反应，得到式(III)所示的化合物；S2)将所述式(III)所示的化合物溶于水与第一有机溶剂的混合溶剂中，调节pH值至酸性，然后分离有机相除去溶剂，得到式(I)所示的雷西纳德氧化杂质。与现有技术相比，本发明合成方法简单，得到的样品纯度高，可用于雷西纳德工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为雷西纳德用药安全性提供技术支持。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种雷西纳德氧化杂质的制备方法。

背景技术

痛风是山单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与噤呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。全球痛风患者高达2000多万。Lesinurad(RDEA594，雷西纳德)是一种促尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URATl。在既往痛风患者中进行的探索性研究显示，别噤呤醇(ALLO)联合lesinurad治疗可比单用ALLO更有效降低血清尿酸(SUA)。并且，通过对超过500例健康人和痛风患者的研究发现，Lesinurad以剂量依赖性降低血尿酸，且非布索坦(Febuxostat)耐受性良好，也是一种黄噤呤氧化酌抑制剂，被批准用千痛风的高尿酸治疗。

Lesinurad于2015年12月22日获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。此外，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)于12月18日了推荐该药在欧盟批准上市。Zurampic是雷西纳德口服用片剂，规格是200毫克，推荐剂量是200毫克一天一次，可与别嘌醇或者非布司他联用。

雷西纳德其结构如下所示：

目前合成雷西纳德的路线较多，目前制备该化合物应用最普遍且比较完善的专利是CN104736522A，其以4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯为起始物料与甲酰肼反应，然后在碳酸钠作用下环合得关键中间体4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇经过与溴乙酸甲酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德。合成路线如下所示：

但上述制备方法在合成中间体过程，会产生氧化杂质。雷西纳德作为原料药，其中杂质的控制是雷西纳德质量关键所在，因此研究雷西纳德的杂质合成具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种雷西纳德氧化杂质的制备方法，其可作为对照品用于雷西纳德质量控制。

本发明提供了一种雷西纳德氧化杂质的制备方法，包括：

S1)将式(II)所示的化合物在碱性条件下进行氧化，然后调节反应液的pH值至酸性，再与季铵盐反应，得到式(III)所示的化合物；

S2)将所述式(III)所示的化合物溶于水与第一有机溶剂的混合溶剂中，调节pH值至酸性，然后分离有机相除去溶剂，得到式(I)所示的雷西纳德氧化杂质；

其中，R为C1～C10的烷基。

优选的，所述步骤S1)中与季铵盐反应后，除去溶剂，加入酮类溶剂，进行第一次析晶，得到式(III)所示的化合物。

优选的，第一次析晶后，用第二有机溶剂溶解后，进行第二次析晶，得到式(III)所示的化合物。

优选的，所述酮类选自甲基异丁基甲酮、丙酮与2-丁酮中的一种或多种；

所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基甲酮、丙酮与2-丁酮中的一种或多种。