[发明专利]羧胺三唑类化合物或其盐作为鞘氨醇激酶2抑制剂的应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其盐作为鞘氨醇激酶2(SPHK2)抑制剂的应用。羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐具有高效的选择性SPHK2抑制作用，能够用作SPHK2相关疾病、特别是肾纤维化的预防和/或治疗剂。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及羧胺三唑类化合物或其盐作为鞘氨醇激酶2(SPHK2)抑制剂的应用。本发明还涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐作为SPHK2相关疾病的预防和/或治疗剂的应用。特别而言，本发明涉及羧胺三唑类化合物或其药学上可接受的盐作为肾纤维化的预防和/或治疗剂的应用。

背景技术

鞘磷脂是细胞膜的主要组成成分，其代谢产物如神经酰胺(ceramide,Cer)、鞘氨醇(sphingosine,Sph)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是具有生物活性的重要信号分子，参与调节细胞生长、分化、衰老和死亡等信号转导过程。其中Cer和Sph促进细胞凋亡，而S1P促进细胞增殖存活。

细胞内Cer、Sph和S1P可以通过酶促反应发生相互转化：鞘磷脂在鞘磷脂酶(sphingomyelinase,SMase)的催化下生成Cer，Cer在神经酰胺酶(ceramidase,CDase)的催化下生成Sph，Sph被鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SPHK或SK)磷酸化，最终生成S1P。S1P可被S1P磷酸酶作用脱去磷酸基生成Sph，也可经S1P裂解酶(S1P lyase,S1PL)不可逆地分解为磷酸乙醇胺和棕榈醛。Sph可被Cer合成酶酰化为Cer。发挥促凋亡作用的Cer/Sph与促存活作用的S1P之间的动态平衡决定了细胞的命运，鞘脂学研究中用“鞘脂变阻器”(sphingolipid-rheostat)来描述三者之间的平衡与转化(非专利文献1)。

SPHK催化Sph转化为S1P，SPHK的多种生物学作用主要是通过其催化产物S1P实现的。S1P具有重要生物学活性：既可以在细胞内作为胞内第二信使，促进内源性Ca²⁺释放，以及直接作用于细胞内靶标，包括直接抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC1和HDAC2、活化TNFR-相关因子2(TNFR-associated factor 2，TRAF2)E3泛素连接酶等；也能分泌到细胞外，作为配体与其细胞膜上特异性受体结合，S1P受体(S1P1～S1P5)属于G蛋白偶联受体，激活后可进一步活化下游信号通路，包括ERK1/2、小GTPase蛋白(Rac和Rho)、PI3K/AKT以及PLC等，从而调节细胞增殖、分化、凋亡、血管生成和炎症反应等(非专利文献1)。

SPHK是维持Cer、Sph和S1P之间平衡的关键限速酶，有SPHK1和SPHK2两种亚型。在人类，SPHK1和SPHK2基因分别定位于17号和19号染色体，两者有高度的同源性，均包括5个保守区域(C1～C5)。虽然两者有80％的氨基酸序列相似，但SPHK2有一个延伸的N末端以及富含脯氨酸的中心区域。SPHK1无跨膜结构，主要存在于细胞质中，活化后转移至细胞膜上，促进细胞存活和增殖。SPHK2有7个跨膜结构域，在细胞核、内质网和线粒体等位置均有分布，而其分布位置因细胞类型和密度不同而异，例如SPHK2在HeLa细胞中主要定位于细胞核，而在HEK293细胞中则主要位于细胞质，当COS-7成纤维细胞在培养中出现融合时，定位于细胞核的SPHK2比例增加。