[发明专利]一种克立硼罗的制备方法

权利要求书

1.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤S1：将2-溴-5-羟基苯甲醛在碱存在下，与羟基保护试剂在溶剂中反应，得到中间体II，PG1为羟基保护基；

步骤S2：步骤S1制得的中间体II在还原剂存在下，溶剂中发生还原反应，得到中间体III；

步骤S3：将步骤S2制得的中间体III在碱存在下，与羟基保护试剂在溶剂中反应，得到中间体IV，PG2为羟基保护基；

步骤S4：步骤S3制得的中间体IV在碱存在下，与硼酸酯在溶剂中反应，得到中间体V；

步骤S5：将步骤S4制得的中间体IV脱去羟基保护基，得到中间体VI；

步骤S6：将步骤S5制得的中间体VI与对氟苯甲腈在碱存在下，溶剂中反应，得到克立硼罗。

2.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的PG1为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酸酐中的一种，所述的碱为咪唑、N-甲基吗啉、三乙胺、DBU、吡啶、吡咯中的一种或多种任意比例混合，所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种任意比例混合，步骤S1的反应温度为-5-80℃。

3.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S2所述的中间体II和还原剂的用量摩尔比为1:0.5-2，还原剂硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂中的一种或多种任意比例混合，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种任意比例混合，步骤S2的反应温度为-5-15℃。

4.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S3所述的PG2为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酸酐中的一种，所述的碱为咪唑、N-甲基吗啉、三乙胺、DBU、吡啶、吡咯中的一种或多种任意比例混合，所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种任意比例混合，步骤S3的反应温度为-5-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S4所述的碱为丁基锂、甲基溴化镁、乙基溴化镁的一种或多种任意比例混合，所述的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯中的一种或多种任意比例混合，所述的溶剂为四氢呋喃、2-甲级四氢呋喃、甲苯中的一种或多种任意比例混合，步骤S4的反应温度为零下5-78℃，反应时间为0.5-5小时。

6.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S5所述的脱去羟基保护基的方法为酸解法和碱解法；

酸解法：将中间体V在溶剂中，在酸性条件下反应，得到中间体VI；

所述的酸为醋酸、盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸的质子酸或FeCl₃、BF₃·Et₂O的路易斯酸中一种或多种任意比例混合；

碱解法：将中间体V在溶剂中，在碱性条件下反应，得到中间体VI；

所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠的一种或多种任意比例混合；

酸解法和碱解法中所述的溶解为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种任意比例混合。

7.根据权利要求1所述的一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：步骤S6所述的碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、吡啶、吡咯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种任意比例混合，中间体VI与碱的用量摩尔比为1:0.5-3，所述的溶剂为丙酮、甲基叔丁基酮、甲基异丁基酮、甲苯、氯苯、四氢呋喃、吡啶中的一种或多种任意比例混合，中间体VI与苯甲腈的用量摩尔比为1:1-3，步骤S6的反应温度为25-140℃，反应时间为2-18h。