[发明专利]OGT作为靶点在制备治疗糖尿病中胰高血糖素异常分泌的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种OGT作为靶点在制备治疗糖尿病中胰高血糖素异常分泌的药物中的应用。该药物为抑制O‑GlcNAc糖基转移酶OGT表达的药物，其中的功能成分可以是shRNA、siRNA、dsRNA、miRNA、cDNA、反义RNA/DNA、低分子化合物、肽和抗体中的至少一种。本发明通过研究发现，敲除或抑制O‑GlcNAc糖基转移酶OGT，能够降低胰高血糖素的分泌量，同时，能促进胰岛α细胞的凋零，抑制其增殖，可将O‑GlcNAc糖基转移酶OGT作为糖尿病治疗的靶点。

技术领域

本发明属于生物学技术领域，具体涉及一种OGT作为靶点在制备治疗糖尿病中胰高血糖素异常分泌的药物中的应用。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，也是一种可影响全身脏器的终身性疾病。据世界卫生组织(WHO)估计，目前全世界糖尿病患者总数已超过1.3亿，2025年将突破3亿。而从1980年至2010年短短30年期间，中国糖尿病患病率也从0.9％涨至11.6％，成为了世界上糖尿病患者最多的国家。至2017年，全球每4例糖尿病患者就有1例来自中国。体内长期高血糖会导致多个组织器官，如心脏、肾脏、视网膜、神经等的慢性损伤和功能障碍，因此糖尿病已成为世界各国共同面对的健康问题。目前，全球糖尿病医疗保健支出总额达6730亿美元，仅次于肿瘤排行第二位。每年约有460万人死于糖尿病，平均每7秒钟就有1人因糖尿病离世。

糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病两种，其中后者占总糖尿病人数的90％，血糖紊乱是糖尿病患者临床主要表征。机体血糖平衡主要是由两种激素共同调控决定：一种是由胰岛α细胞分泌的具有升高血糖浓度的胰高血糖素 (Glucagon)；另一种是由胰岛β细胞分泌的具有降低血糖浓度的胰岛素 (Insulin)。胰岛素主要作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，通过增加糖原合成反应、抑制糖异生作用促使多余的葡萄糖转换成糖原或脂肪储存起来。反之，当机体血糖浓度降低时，胰高血糖素通过激活肝脏中糖原分解反应和糖异生作用，释放葡萄糖从而升高血糖的浓度。因此，胰高血糖素和胰岛素的分泌紊乱都会导致机体血糖平衡受损，严重低血糖可能会引起机体急性脑损伤等不良反应；而高血糖则是糖尿病最常见的临床特征。研究发现糖尿病患者体内胰高血糖素分泌异常增加，从而引起高血糖，与糖尿病的发生密切相关。在糖尿病病情得到控制，血糖基本正常时，胰高血糖素的高分泌状态可以得到抑制，甚至可以恢复到正常水平。因此胰高血糖素又可作为糖尿病疗效观察的一个辅助指标。糖尿病患者血糖紊乱是由于胰岛β细胞胰岛素分泌不足或相对不足，以及胰岛α细胞功能紊乱或胰高血糖素分泌过多共同导致，但是相较于β细胞和胰岛素的广泛研究，我们对于α细胞功能及胰高血糖素的分泌调控机制仍未完全清楚，这也有可能成为治疗糖尿病进程的阻碍之一，因此探索生理与病理水平下胰岛α细胞的功能变化及其分泌胰高血糖素的具体调控机制具有很大的研究前景，备受国内外学者关注。

氧连接的氮-乙酰氨基葡萄糖糖基化反应(O-GlcNAcylation，O-GlcNAc修饰)是一种新型的蛋白翻译后修饰，底物二磷酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺(uridine diphosphate N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc)来自细胞外葡萄糖、游离脂肪酸、甘油和氨基酸谷氨酰胺。一方面细胞内O-GlcNAc水平可以作为营养物质的感受器(sensor)在生理条件下调控细胞代谢通路，另一方面当O-GlcNAc水平发生紊乱，机体会发生一系列病理反应，如糖尿病、心脏病和癌症等，但尚未见O-GlcNAc糖基转移酶OGT与糖尿病的产生机理的相关报道，也未见其是否会影响胰高血糖素分泌量的相关报道。

发明内容