[发明专利]四氢去甲蒂巴因衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明涉及具有通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐类的制备方法，并涉及这些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途，以及在制备疼痛、抑郁、阿片药物成瘾、瘙痒治疗药物中的用途，所述的疼痛包括治疗或缓解手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛；所述的瘙痒包括尿毒症、糖尿病肾病、慢性肝病、恶性肿瘤等严重疾病所伴随的顽固性瘙痒。式(Ⅰ)如下所示：

技术领域

本发明涉及具有通式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐类的制备方法，并涉及这些衍生物在阿片受体治疗领域中的用途。

背景技术

阿片受体主要分为μ、δ、κ等三种受体亚型。吗啡、哌替啶等临床上所用的中枢镇痛药物都属于μ激动剂类型，大多存在镇痛、镇静、呼吸抑制以及成瘾等副作用。δ受体在中枢神经系统广泛分布，它对μ受体具有调节作用，参与耐受性依赖性的形成。κ受体在脑内广泛表达，激动κ受体产生拮抗μ受体激动作用、阻断药物成瘾性、焦虑、利尿、幻觉等作用。已有文献报道κ配基具有多种药理活性，如镇痛(见Dykstra LA等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,242,413-420)、止痒(见Husbands SM等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,328,193-200)、抗抑郁(见Portoghese PS等,Life Sci,1987,40,1287-92)。μ/κ等多重作用调节剂在临床上也具有广泛应用，如镇痛、可卡因成瘾戒断治疗(Neumeyer JL等，J.Med.Chem.2000,43,114–122)等，代表药物有布托啡诺、丁丙诺啡。布托啡诺用于治疗癌性疼痛、手术后疼痛。4,5-环氧吗啡喃类化合物纳呋拉啡(nalfurafine)为κ受体激动剂，目前已在日本和韩国上市批准用于顽固性瘙痒的治疗。κ受体调节剂丁丙诺啡(buprenorphine)是奥维醇类化合物，临床上用于镇痛和对阿片类成瘾患者的戒断治疗。Alkermes公司开发的抗抑郁药物ALKS 5461(丁丙诺啡与ALKS 33组成的复方)已完成临床III期试验，证明对现有抗抑郁药物治疗无效的难治性抑郁症具有效果。因此κ调节剂及κ/μ双重调节剂在制备疼痛、抑郁、阿片成瘾性、瘙痒等治疗用药方面具有潜在的应用前景。

发明内容

本发明的目的是为了提供具有式(Ⅰ)所述7α-(3'-取代氨苯基)-6α,14α-内亚乙(烯)基-四氢去甲蒂巴因衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R₁选自H或CH₃；

R₂选自H，C₁-C₆烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₅-C₇环烯基，C₃-C₆环烷基C₁-C₆烷基，C₅-C₇环烯基C₁-C₆烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₆烷基，或者杂芳基C₁-C₆烷基；

R₃选自H或CH₃；

R₄选自-CH＝CH-或-CH₂-CH₂-；