[发明专利]瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途，所述的手性侧链D4‑2是以含硫醚结构的D1‑1为前体制备得到的；通过全新的工艺路线合成含硫醚结构（Rz‑S‑）的D1‑1，进而转化为含砜结构（Rz‑SO₂‑）的手性侧链D4‑2，实现了中间体分离纯化过程的简化；并且经过含巯基的化合物D1‑M修饰后，原本呈油状的反应中间体均变为固体，使得中间体的分离纯化效果得到极大的改善。将手性侧链D4‑2用于制备合成瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1，可保证R1的质量，R1产品的各项指标优秀，降低了成本，适合于大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物以及药物中间体合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途。

背景技术

瑞舒伐他汀钙由日本的盐野义（Shionogi，US5260440A）与英国的阿斯利康（AstraZeneca，WO0049014A1）联合研发，2002年11月在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，2005年1月获得日本PMDA批准上市，并于2006年在国内上市。瑞舒伐他汀钙是迄今为止最强效的降脂药物，由于其在高胆固醇血症，血脂代谢紊乱症以及单纯高甘油三脂血症的治疗上表现出的优秀药性和安全性，被誉为“超级他汀”。

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（以下称为R1）为制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体，结构式如下所示。

现有技术中，R1的合成需经过含嘧啶结构的母核与手性侧链的烯化反应。常用的烯化方法主要有Wittig/Wittig-Horner反应和Julia反应。Wittig/Wittig-Horner反应必须用到有机磷试剂，出于安全环保的角度，有机磷试剂不适合在工业生产中应用。此外，在结构上，与芳香环相连的醛基分子与脂肪醛结构的分子结合更具有稳定性。因此，含嘧啶甲醛结构的母核与含砜结构的手性侧链通过Julia成烯反应合成R1是两种方法中更为普遍应用的方法。

常用的砜结构包括苯基砜结构（如），苯并噻唑砜结构（如），以及苯基四氮唑砜结构（如）。但是在实际生产过程中，在反应体系中引入手性侧链的硫醚结构和砜结构的种类和时机不便于控制，难以达到预期效果。而且，(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯及其之前的手性侧链均为油状物，精制不易，损失大，投料不准，储运难，且容易变质；如果在该中间体油状物之后引入硫醚和砜结构，那也就是单单引入参与Julia反应的功能基团而已，无法为之前的合成工艺带来任何益处。

比如，US6875867B2报道的一种含有砜结构的手性侧链，结构式如下所示。

R_1a优选烷基（如叔丁基）；R₃优选或；R_4a优选芳基（如苯基）。

该专利给出了由Kaneka alcohol制备化合物I-1的实施例（如下所示）。

该反应的起始物料Kaneka alcohol就是在整个路线中比较靠后的位置，除了有前述的问题外，还有原料获取不易，必须经额外的修饰步骤才能引入硫醚和砜结构等问题，因此显见，该工艺的引入时机仍然有相当大的改善空间。

另有，WO2011104725A2也报道了含有类似砜结构的手性侧链，结构式如下所示。

其中，P₁和P₂是醇保护基或1,3-二醇保护基；