[发明专利]一种含氮杂环化合物的烷基化方法

说明书

本发明公开了一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后，加热至40~60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度的含氮杂环烷基化衍生物。本发明原料简单易得、反应条件绿色、温和、操作简单，使用廉价金属催化剂，且产品收率好，具有很好工业化应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及了一种含氮杂环化合物的烷基化方法。

技术背景

含氮杂环化合物是一类具有多样生物、生理活性的重要化合物。普遍存于药物、天然产物和配体支架中。在药物化学中，烷基对药物代谢和药代动力学特性具有神奇的作用。对将烷基直接引入杂芳烃的需求不断增长。Minisci反应的特征是将烷基直接加成到杂环芳烃上，在现代药物发展中引起了广泛关注，如何绿色高效、原子经济的合成一直是有机合成研究的重点之一。

近年来，化学工作者对含氮杂环化合物C-H进行了大量的烷基化工作，所得含氮杂环衍生物可用于合成各类药物中间体。该方面的工作不仅丰富了含氮杂环烷基化衍生物的种类，也拓展了含氮杂环在医药方面的应用。含氮杂环烷基化衍生物的合成具有非常重要的意义。然而，目前，对含氮杂环的C-H键的烷基化大多数是与卤代烃，烷基硼酸等进行反应，反应所需成本较高，底物限制较大。因此，需要发展一些脂肪烃的sp³ C-H键直接官能团化快速构建含氮杂环烷基化的方法。这些方法可以将轻质烷烃等化学原料转化为高价值产品，也可以在后期将更多功能引入天然产物或药物中。

基于此近年来许多新方法被化学工作者们发现并报道，其中比较常见方法是使用光催化和银催化使含氮杂环烷基化，这两种方法有一定的优点如底物普适性广等，但同时也存在一定的缺陷，光催化需要使用价格昂贵的Ir催化剂，同时反应放大比较困难，难以实现工业化的生产，而银催化的产率普遍较低。因此，发展一种催化成本低、而又高效率地构建含氮杂环烷基化的方法，具有十分重大的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种催化成本低、操作简单方便、产率高的含氮杂环化合物的烷基化方法。

本发明为实现上述目的，采取的技术方案如下：

一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，Selectfluor氟试剂，Cu催化剂混合后在加热40～60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度如式(3)所示的含氮杂环烷基化衍生物。

制备涉及的反应方程式如下所示。

作为上述方法的优先方案：

所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙腈与二氯甲烷的混合溶剂中的一种。

所述的所述的含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、Selectfluor氟试剂、过氧化物、五种物质的物质的量之比为1:10:1～2：2～4：1～2。

所述的含氮杂环化合物为取代的吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吡啶、哒嗪中的任意一种，优选为：

。

所述的烷基试剂为环十二烷、环己烷、环己酮、四氢呋喃、二氧六环、三聚甲醛、四氢吡喃等中的任意一种。

所述的酸为三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、98％浓硫酸中的任意一种。

所述过氧化物为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾的任意一种。

所述的Cu催化剂为Cu粉、五水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜的任意一种，Cu催化剂的摩尔催化量为含氮杂环的5～10mol％。

所述的加热温度优选为40～60℃。