[发明专利]一种(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑2,6‑二氨基‑5‑氧己酸的合成方法。主要解决一种(S)‑2,6‑二氨基‑5‑氧己酸放大生产的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：在水和丙酮混合液中，L‑2‑氨基己二酸和9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，生成化合物1；在对甲苯磺酸催化下，化合物1在甲苯溶液中和多聚甲醛反应，生成化合物2；化合物2在乙酸乙酯溶液中和二碳酸二叔丁酯、吡啶、碳酸铵在室温下反应，生成化合物3；在乙醇和水的混合液中，化合物3和氢氧化锂反应，生成目标化合物4。作为(S)‑2‑氨基己二酸的衍生物，(S)‑2,6‑二氨基‑5‑氧己酸已经成为合成α‑氨基己二酸肽的重要中间体。

技术领域

本发明涉及到(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸（CAS: 7433-32-1）的合成方法。

背景技术

随着对头孢类抗生素研究的深入，α-氨基己二酸肽已经作为抗生素的降解产物分离出来。因为结构上和谷氨酸肽的相似性，α-氨基己二酸肽的药学和生物活性越来越受到药学家的重视；作为(S)-2-氨基己二酸的衍生物，(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸正在成为合成α-氨基己二酸肽的重要中间体。

1987年伊藤（Yoshifuji）等在化学快报（Chem. Pharm. Bull）上报导的合成方法，用四氧化钌作为氧化剂，得到目标化合物4；2010年萨瑟兰（Sutherland）等在四面体（Tetrahedron）报导了一种新的合成方法，但是中间体和目标产物需要通过色谱柱纯化。以上方法都不适合放大生产。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法，主要解决目前(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸合成不适合放大生产的技术问题。

本发明技术方案为：一种(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，在水和丙酮混合液中，L-2-氨基己二酸和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，生成化合物1；第二步，在对甲苯磺酸催化下，化合物1在甲苯溶液中和多聚甲醛反应，生成化合物2；第三步，化合物2在乙酸乙酯溶液中和二碳酸二叔丁酯、吡啶、碳酸铵在室温下反应，生成化合物3；第四步，在乙醇和水的混合液中，化合物3和氢氧化锂水溶液反应，水解生成羧酸的同时，脱去保护基，生成目标化合物4。合成线路如下：

。

所述第四步，化合物3和2当量的氢氧化锂水溶液反应；所述第四步，反应结束后，反应液用1N盐酸调节pH值至6-7；所述第四步，调节pH值后，50℃浓缩除去乙醇，然后乙酸乙酯洗涤水相；所述第四步，水相在50℃时减压浓缩，得到目标化合物4。

本发明的有益效果是：本发明在研究中发现利用L-2-氨基己二酸、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯和氢氧化锂等作为原料进行四步反应过程中，中间体化合物3和氢氧化锂水溶液反应，在水解生成羧酸的同时，能同时脱去保护基，提供了一种合成(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的新方法。和已经报道的方法相比，本发明原料简单，中间体和目标化合物纯化简单，产率可高达93%，适合于(S)-2,6-二氨基-5-氧己酸的放大生产。

具体实施方式

步骤1：

在2 L反应瓶中加入水（400 mL）和L-2-氨基己二酸(80.0 g ，0.50 mol)，分别加入碳酸氢钠(126.0 g ，1.50 mol), 加入Fmoc-OSu (175.8 g ，0.52 mol)和丙酮(800mL)，室温反应过夜，将反应液50℃减压浓缩，然后加入水（400 mL）,用乙酸乙酯萃取（300mL x 2），洗去杂质，水相用柠檬酸调节pH值至3~4，再次用乙酸乙酯萃取（300 mL x 2），合并的有机相用饱和食盐水洗涤（300 mL）,无水硫酸钠干燥,过滤，50℃浓缩得白色固体，化合物1（166 g, 0.43 mol, 96%）。LC-MS (ESI): m/z 382.13 [M-H]⁺。

步骤2：