[发明专利]β-羟基丙酮酸在制备人胰岛淀粉样多肽聚集抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种内源性代谢物β‑羟基丙酮酸(HPA)在制备人胰岛淀粉样蛋白(IAPP)聚集抑制剂中的应用。本发明以内源性代谢物为目标，筛选出具有抑制IAPP纤维化潜力的差异代谢物HPA，经ThT法检测表明HPA通过作用于IAPP寡聚体形成阶段，显著延缓IAPP寡聚体生成速度，降低β折叠结构含量，达到抑制纤维化的作用。经TEM表征，与HPA作用后所形成的纤维形貌发生显著变化，无典型IAPP纤维生成，进一步表明HPA可有效抑制IAPP纤维化，对发现和设计抑制IAPP聚集及由其引起的生理毒性的药物具有非常重要的意义。

技术领域

本发明属于生物医药技术，具体涉及β-羟基丙酮酸在制备人胰岛淀粉样多肽聚集抑制剂中的应用。

背景技术

人胰岛淀粉样多肽(IAPP，Human islet amyloid polypeptide)的聚集被认为与II型糖尿病(T2DM)的发生发展密切相关。研究表明，T2DM引起的代谢紊乱会导致IAPP的错误折叠和聚集，形成的纤维沉积会进一步导致胰岛β细胞功能紊乱，通过诱导细胞内的氧化应激，内质网应激和线粒体损伤而引起细胞毒性。因此，抑制IAPP的聚集对于预防和治疗T2DM具有重要意义。目前以延缓或预防IAPP聚集以及纤维生成为目的的治疗方法研究取得进展，包括淀粉样蛋白模拟肽段，淀粉样蛋白抗体和纳米颗粒等。此外，小分子抑制剂的开发引起了广泛的关注，已有许多在体外实验中被证实可有效抑制纤维形成并减少由蛋白聚集引起的细胞毒性。然而，当前可用的小分子抑制剂多来源于化学合成或从天然产物中提取，生物利用度和肠胃吸收率较低，限制了在生物体内的作用。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术存在的技术问题，本申请以内源性代谢物为靶标，发现了内源性代谢物β-羟基丙酮酸具有抑制IAPP聚集和由聚集引起的细胞毒性，可用于制备人胰岛淀粉样多肽聚集抑制剂。

技术方案：本申请公开了β-羟基丙酮酸在制备人胰岛淀粉样多肽聚集抑制剂中的应用。

本申请公开了β-羟基丙酮酸在制备预防和治疗II型糖尿病的药物中的应用。

其中，所述β-羟基丙酮酸延缓或预防人胰岛淀粉样多肽聚集。

进一步的，所述β-羟基丙酮酸抑制人胰岛淀粉样多肽纤维化。具体的，所述β-羟基丙酮酸通过作用于人胰岛淀粉样多肽寡聚体形成阶段，延缓人胰岛淀粉样多肽寡聚体生成速度，降低β折叠结构含量，达到抑制纤维化。

本申请以内源性代谢物为目标，通过非靶向代谢组学分析，筛选得到内源性代谢物β-羟基丙酮酸(HPA，β-hydroxypyruvic acid)，结构如下所示：

本申请通过实验验证，β-羟基丙酮酸具有抑制IAPP聚集的作用，对发现和设计抑制IAPP聚集及由其引起的生理毒性的药物具有非常重要的意义。

本申请所使用的术语如下：

术语“HPA”是指：β-羟基丙酮酸，β-hydroxypyruvic acid。

术语“HFIP”是指：六氟异丙醇，1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol。

术语“ThT”是指：硫黄素T，Thioflavin T。

有益效果：本申请所述β-羟基丙酮酸HPA是内源性的小分子，有望克服其它小分子抑制剂生物利用度低，肠胃吸收率差等缺点；HPA是通过非靶向代谢组学的方法筛选出来的糖尿病差异代谢物，是丝氨酸代谢产物，可从代谢调控角度抑制IAPP的聚集，对深入理解IAPP与T2DM的发病机制间联系具有重要意义。

附图说明