[发明专利]一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用。本发明所述萘酰亚胺吲哚杂环化合物具有良好的抗肿瘤活性，其体内外抗肿瘤活性比氨萘非特较好，且抗肿瘤谱较广。与经典的氨萘非特不同，本发明所述化合物通过靶向肿瘤多胺微环境中关键酶PAO（多胺氧化酶）及三种内源性小分子Put（腐胺）、Spd（亚精胺）及Spm（精胺）含量，调控亚细胞器及细胞核功能逆转耐药，同时增强抗肿瘤免疫反应，并对晚期转移性肿瘤有较好的治疗潜力。本发明所述配合物还解决了以往以氨萘非特为代表的萘酰亚胺类似物的溶解性差、临床配伍较繁琐、化疗药物临床应用中病人免疫力差等问题，水溶性较好。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种萘酰亚胺吲哚杂环化合物、其制备方法及应用。

背景技术

目前化疗药物治疗癌症尤其转移性癌症失败的主要原因为缺乏靶向性、耐药性、较弱的抗肿瘤转移活性及免疫抑制等。以氨萘非特为代表的萘酰亚胺及其衍生物是一种抗肿瘤效果良好的DNA嵌入剂，由于结构中的平面芳香环在DNA碱基对之间的嵌入会扭曲DNA主链构象并干扰DNA-蛋白质的相互作用从而起到抗肿瘤作用。早在1973年，Brana课题组合成了一系列拥有抗肿瘤活性的萘酰亚胺-多胺衍生物，其中的两个化合物安萘菲特(Amonafide)和米托萘胺(Mitonafide)进入临床二期试验，Amonafidede对白血病细胞(P388)和白血病细胞(L1210) 有较好的抑制作用，Mitonafide对人口腔上皮癌细胞(KB)和宫颈癌(Hela)的抗肿瘤活性较好，但是Amonafidede能够引起人体骨髓抑制、呕吐、静脉炎症等不同程度的影响；而Mitonafide 则会对人体造成严重的中枢系统毒性，这些都限制了其在临床中的应用，因此通过对萘酰亚胺结构的修饰来增强其靶向性及解决其免疫抑制等问题成为目前化疗药物研究和开发的重点。

多胺类似物是与多胺结构相似的一些化合物，能够被多胺转运体(PTS)识别和摄取，本身不能代替多胺的一些生理功能，但是能够通过多种方式抑制肿瘤细胞对多胺的利用，从而诱导细胞的凋亡。第一代多胺类似物(端基对称)是由Wallace等人合成，包括双乙基异精胺 (BENSpm)、双乙基精胺(BESpm)、双乙基高精胺(BEHSpm)。这些化合物能够被PTS的识别摄取，抑制多胺合成酶ODC和S-AdeMetDC，同时上调SSAT的活性，进而快速消耗细胞内多胺来抑制肿瘤增殖分化。此外，BENSpm与抗肿瘤药物紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶等联合使用具有一定的协同效应。二代多胺类似物最早是由Woster等人合成，主要将BENSpm 改性为N1-炔丙基-N11-乙基异精胺(PENSpm)或N1-环丙基-N11-乙基异精胺(CPENSpm)，与一代多胺类似物相比能够使SSAT表达出更高的活性，从而更迅速地耗尽肿瘤细胞内的多胺，进而诱导细胞凋亡。目前对萘酰亚胺结构修饰的重点主要是对萘酰亚胺进行的靶向性修饰。

图1所示为氨萘非特、米托萘胺、顺铂、奥沙利铂的结构式，目前的研究表明，除可作为分子探针检测药物在亚细胞器中的分布外，多种萘酰亚胺复合多胺类似物可同时通过肿瘤细胞高表达的多胺转运体(PTs,Polyamine Transporters)靶向肿瘤细胞，最终通过调控肿瘤多胺微环境、亚细胞器功能、逆转DNA损伤修复及增强肿瘤周围T免疫作用表现出抗肿瘤生长及转移活性。

发明人经过试验发现，通过多种萘酰亚胺吲哚杂环化合物靶向肿瘤多胺微环境调控亚细胞器及细胞核功能成为逆转耐药及解除肿瘤周围T细胞免疫抑制的有效手段。对比非耐药系，顺铂能明显上调多种耐药细胞系腐胺(Put)、亚精胺(Spd)及精胺(Spm)的含量，初步显示肿瘤多胺微环境与耐药密切相关。在临床实验中发现，氨萘非特可通过靶向DNA损伤显示出良好的抗肿瘤活性，而顺铂耐药的原因之一为DNA损伤后的修复作用，因此通过设计合成萘酰亚胺吲哚杂环化合物，可增强DNA损伤同时改善DNA损伤修复逆转耐药，合成的部分多胺修饰的萘酰亚胺类似物可通过调控多胺稳态来靶向亚细胞器及细胞核，并表现出良好的抗肿瘤生长及转移的活性。

发明内容