[发明专利]一种文拉法辛胺杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种文拉法辛胺杂质的制备方法，涉及药物有机合成技术领域，以对甲氧基苯乙腈和环己酮为起始原料，在相转移催化剂和碱的作用下经缩合反应得到化合物1，化合物1在酸的作用下经脱水反应得到化合物2，化合物2在还原剂的作用下经还原反应得到胺杂质I；本发明首先公开并成功合成得到所述结构的文拉法辛胺杂质(胺杂质I)，其纯度达到99％以上，为盐酸文拉法辛药物中该杂质的检测和含量控制提供高纯度的杂质对照品。

技术领域：

本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种文拉法辛胺杂质的制备方法。

背景技术：

抑郁症，作为现代经济高速发展的“副产物”，已越来越广泛地影响人们的生活。有资料显示，我国70％的人处于亚健康状态，与心理相关的疾病患者约占人群的5-10％精神疾患和心理障碍已成为多发病、常见病。世界卫生组织(WHO)发表的《世界卫生报告》显示，抑郁症已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

文拉法辛(venlafaxine，VEN)为苯乙胺类衍生物，是二环类非典型抗抑郁药。由美国Wyeth-Ayerst公司研制，1994年4月首次在美国上市，1997年在我国开始应用。文拉法辛是第一个5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂(SNRIs)，是不同于其他抗抑郁药物的、具有独特化学结构和神经药理活性的新型抗抑郁药。文拉法辛以消旋方式存在，左右旋体的药理活性有差异，当右旋体主要抑制5-HT时，左旋体同时抑制5-HT和NE的再摄取。它对肾上腺素能、M1胆碱能及组胺H1受体无明显亲和力，因此其不良反应较少，且由于其对β受体的快速下调作用而起效快。与其他抗抑郁药物相比具有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。

盐酸文拉法辛的化学名为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，其结构如下：

经文献检索，盐酸文拉法辛的合成路线多数是以对甲氧基苯乙腈和环己酮为起始原料，经缩合、还原、甲基化、成盐制得盐酸文拉法辛，其合成路线如下：

发明人在盐酸文拉法辛的合成过程中发现有胺杂质I(图1)产生，经文献检索该胺杂质I未有文献报道。对于胺杂质I的产生途径分析如下：

盐酸文拉法辛的合成过程中缩合和还原步骤会产生羟基脱水杂质，产生的脱水杂质经还原产生胺杂质I，胺杂质I经甲基化产生欧洲药典9.0版盐酸文拉法辛标准中的杂质G，杂质G的市场价格高，很难购买到有官方资质的对照品。因此，在文拉法辛合成过程中能否准确控制胺杂质I的含量，对终产品的质量控制起到关键作用。

目前胺杂质I采用自身对照法，但其定性定量的准确性欠佳，增加了甲基化合成文拉法辛的风险。为了提高盐酸文拉法辛的质量，降低杂质的存在影响盐酸文拉法辛的纯度以及药效活性的风险，需要对盐酸文拉法辛合成过程中的胺杂质I进行较为详细的研究和监控，因此，提供一种能快速、简便、高效的得到胺杂质I对照品的合成方法成为当前急需解决的技术问题。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种文拉法辛胺杂质的制备方法，利用该方法制得的所述盐酸文拉法辛杂质的纯度达到99％以上，可以作为盐酸文拉法辛合成杂质研究的高纯度杂质对照品。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种文拉法辛胺杂质的制备方法，以对甲氧基苯乙腈和环己酮为起始原料，在相转移催化剂和碱的作用下经缩合反应得到化合物1，化合物1在酸的作用下经脱水反应得到化合物2，化合物2在还原剂的作用下经还原反应得到胺杂质I；

合成路线如下：