[发明专利]N-（吲哚-5-基）芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种N‑(吲哚‑5‑基)芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述的N‑(吲哚‑5‑基)芳香杂环酰胺类化合物的结构通式如下：一种药物组合物包括所述的N‑(吲哚‑5‑基)芳香杂环酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述的N‑(吲哚‑5‑基)芳香杂环酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或所述的药物组合物在制备抗高尿酸血症和抗痛风药物中的应用。经试验证明该类化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。本发明提供的制备方法简单可行，收率较高，易于大规模生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种N-(吲哚-5-基)芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和在治疗痛风中的用途。

背景技术

痛风(Gout)是由于长期高尿酸血症(Hyperuricemia)导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病。其临床特点为：高尿酸血症，急、慢性关节炎，关节畸形，慢性间质性肾炎和肾结等，严重者还会并发肾衰竭和心脑血管病而危及生命。并且，高尿酸血症还与合作共赢慢性疾病相关。据统计，痛风已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，我国的痛风发病率呈逐年上升的趋势，给社会带来了巨大的压力和沉重的经济负担。

痛风的发病机制为：当体内尿酸生成增多或排泄减少时，可导致体内尿酸水平升高，当超过其溶解限度时，尿酸会沉积于关节和软组织，引起炎症反应。尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢中的一个关键酶。在嘌呤代谢的最后阶段，催化黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸，因此抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以有效的减少尿酸的生成，在高尿酸血症和痛风的治疗中，黄嘌呤氧化酶抑制剂占有非常重要的地位。

目前已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂有别嘌醇(Allopurinol)，非布司他(Febuxostat)和托匹司他(Topiroxostat)，种类十分有限且有一定的毒副作用，因此，研制高效低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的市场前景。

在前期研究中，申请人发现了一系列的N-(3-取代-1-取代-1H-吲哚-5-基) 酰胺类是由申请人公开或报道XO抑制剂(CN111072634A)。由于异烟酰胺结构片段方向扭转，无法与活性口袋的氨基酸残基稳定结合，故活性虽然优于别嘌醇，但是比托吡司他低了很多。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-(吲哚-5-基)芳香杂环酰胺类及其制备方法和应用，所制备的化合物在体外黄嘌呤氧化酶抑制活性测试中显现出了良好的效果。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。

一种N-(吲哚-5-基)芳香杂环酰胺类化合物，所述化合物为如通式Ⅰ所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中：

X,Y为N或CH；各R₁独立为2-8个碳的烷基、3-8个碳原子环烷基、烯丙基、苄基或取代苄基；取代苄基为卤代苄基、氰基苄基、烷氧基苄基、烷基苄基或烷氨基苄基。

所述的N-(吲哚-5-基)芳香杂环酰胺类化合物，所述通式为Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，结构选自下述任意一种：

N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(TA1)；

N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(TA2)；

N-(1-环戊基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-5-甲酰胺(TA3)；

N-(1-丙基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(TB1)；

N-(1-苄基-3-氰基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(TB2)；