[发明专利]一种用于治疗阿尔兹海默症的学习记忆能力药物的用途

说明书

本发明提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的学习记忆能力药物的用途的下述式1或2式所示的1,2,4‑三甲氧基苯或α‑松油醇；经通过elav‑Gal4启动子制得的Aβ转基因果蝇模型进行的巴甫洛夫式嗅觉记忆检测表明，AD模型果蝇在给与1，2，4‑三甲氧基苯或α‑松油醇后，其依照气味信息去回避电击的能力也显著提升，表明1，2，4‑三甲氧基苯或α‑松油醇能够改善AD模型果蝇的学习认知能力，揭示了其可用制备治疗AD的药物。

技术领域

本发明涉及一种药物，具体讲涉及一种治疗阿尔兹海默症学习记忆力缺陷的药物。

背景技术

随着人的老年化，与衰老相关疾病的发病率逐年增加。其中，以阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease,AD)为主的痴呆类疾病，在神经退行性疾病中占据了主导地位。阿尔兹海默症是一种以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征状的神经退行性疾病，俗称为老年痴呆症。

据最新统计，中国现有痴呆患者5000多万。60岁以上人群经确诊为AD的发病率为3.94％。AD的高发病率和AD患者的自理能力逐年降低，给社会和家庭带来极大负担。可供临床使用的现有药物基本只能达到部分缓解症状(如美金刚)，无法延缓疾病进展。AD防治药物的缺失，使得家庭和社会不得不花费大量的时间用于照料AD患者以及其它痴呆患者的日常起居等。而这在人口成本逐年高昂的未来将越来无疑将会成为一种潜在的社会问题。AD患者数量的逐年递增和人员成本的上升日益凸显需要提供一种可以延缓AD疾病进展的药物。

发明内容：

AD与其它痴呆类疾病的区别在于其病理表现主要为β-淀粉样(β-amyloid，Aβ)斑块沉积、Tau缠结和脑萎缩。而基于这些病理改变和相关分子机制研究，对于AD发病提出了Aβ假说和Tau假说。Aβ假说是由其前体蛋白APP经分泌酶异常切割形成的N端1-42个氨基酸残基形成的短肽，又称Aβ_1-42(以下均简写为Aβ)。Aβ在胞外间隙中可自行组装形成寡聚体并沉积，产生神经毒性和诱导胶质细胞激活，最终诱发细胞凋亡。基于Aβ假说，有多种Aβ及其前体蛋白的转基因动物模型，如5xFAD转基因小鼠模型、APP/PSEN1转基因小鼠模型和Aβ转基因果蝇模型。这些动物模型均能很好模拟AD患者随年龄增加出现Aβ沉积的病理表现，重现AD患者认知功能损伤和学习记忆能力减退的临床特征。

本发明的目的是提供一种用于治疗阿尔兹海默症的学习记忆能力药物的用途的化合物，和一种用于制备阿尔兹海默症的学习记忆能力的药物的用途的化合物，所述化合物为下式所示的1,2,4-三甲氧基苯：

以及用用药学上可接受的助剂制得的胶囊剂、片剂或颗粒剂。

本发明中的Aβ转基因果蝇模型的制备方式为通过elav-Gal4启动子，在全脑神经元表达人的Aβ_1-42。在果蝇羽化后第一天即可在大脑中检测人Aβ_1-42蛋白的表达，并随着年龄增加，脑部的Aβ总量增加，在45日龄可检测到Aβ的广泛沉积。在果蝇脑组织中，随Aβ沉积，多种炎症因子水平上调，这些病理变化都与临床病人一致。除了病理表现一致，该果蝇模型也能模拟AD病人的临床症状，主要表现为随年龄增加，其依次表现出学习记忆缺陷，爬行能力缺陷，神经元退行和寿命缩短等表型。因此，该模型是较好地模拟了AD中的多种表型，是临床前研究较好的模型之一，也是基于Aβ假说筛选AD治疗药物的优选动物模型。

附图说明

图1：1,2,4-三甲氧基苯(B4)改善AD模型果蝇的学习认知能力检测结果；

图2：α-松油醇(A4)改善AD模型果蝇的学习认知能力检测结果；

图3：WT果蝇:P35*2U的遗传图示；

图4：AD果蝇P35*H29.3的遗传图示。

实施例

材料与方法