[发明专利]一种合成更昔洛韦类似物的方法

说明书

本发明公开了一种合成更昔洛韦类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。采用N‑芳基杂环1和D‑A环氧乙烷2为原料，以路易斯酸为催化剂，添加分子筛，反应得到非环核苷类似物3。该反应化学选择性相对单一，区域选择性高，收率良好至优秀。非环嘌呤核苷3进一步还原得到更昔洛韦类似物4。本发明原料易得，操作简单，为更昔洛韦类似物的合成提供了一条新途径。

技术领域

本发明涉及一种合成更昔洛韦(Ganciclovir)类似物的方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

非环核苷因其重要的抗病毒活性而受到越来越多的关注，比如更昔洛韦是一种核苷类抗病毒药，常用于治疗细胞巨大型病毒(cytomegalovirus)感染。预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。因此，开发一种合成更昔洛韦(Ganciclovir)类似物的方法具有较大的应用前景和意义。

传统合成喷昔洛韦的方法主要包括以下两种：1)以羟甲基二氧五环起始底物，先乙酰氯进行酯化反应、再与乙酐酯解反应，减压分馏再与双乙酰鸟嘌呤缩合，纯化水解精制得到更昔洛韦，此方法总收率为18％。2)以1,3-二氯-2-丙醇为起始底物，先多聚甲醛反应、再与醋酸酐处理，随后与双乙酰鸟嘌呤缩合，接着与羧酸盐得到更昔洛韦衍生物，最后水解得到更昔洛韦，此方法总收率为22.6％。然而，上述合成抗病毒类的更昔洛韦药物的方法均需大量的硅烷化试剂，缩合反应的催化剂为含有剧毒的氰化汞，且柱层析分离异体十分不便，收率都不高。

因此，选用廉价易得的D-A环氧乙烷，采用催化量路易斯酸来制备更昔洛韦类似物的方法研究尚不充分，仍然需要进行开发新的合成方法。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成更昔洛韦类似物的方法。以N-芳基杂环1和D-A环氧乙烷2为原料，在路易斯酸催化剂作用下，反应后得到非环核苷3。非环核苷3接着还原得到更昔洛韦类似物4。本发明为合成更昔洛韦类似物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

本发明所述一种合成更昔洛韦类似物的方法，采用的技术方案，采用反应方程式表示如下：

包括如下步骤：以N-芳基杂环1和D-A环氧乙烷2为原料，在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂中反应得到非环核苷3，接着还原反应生成更昔洛韦类似物4。

其中：X为碳或氮原子；R为C1-C4烷氧基或苯基(其中，第二步反应中，不包括苯基)；R¹为卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基和苄氧基中的一种或多种取代。更具体而言，N-芳基杂环1包括苯并三氮唑类化合物、嘌呤类化合物、取代基的咪唑类化合物，Ar包括不同位置取代基的苯基、不同位置取代基萘基。

进一步地，在上述技术方案中，所述路易斯酸催化剂选Sc(OTf)₃、Y(OTf)₃、或Gd(OTf)₃。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步添加分子筛有利于提高反应收率，分子筛选自分子筛、分子筛或分子筛。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步反应温度选自为40℃-100℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步N-芳基杂环1和D-A环氧乙烷2摩尔比为1:1-2。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步路易斯酸催化剂与N-芳基杂环1摩尔比为0.03-0.10:1。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，在甲醇溶剂中进行。

发明有益效果：