[发明专利]熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成和药物化学技术领域。果酸嘧啶酰胺类衍生物结构式如式Ⅰ所示：熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备是通过熊果酸A环上的C‑3位羟基氧化为羰基后与不同取代基的苯甲醛反应得到亚苄基类熊果酸衍生物，再通过与不同的胺在DCC/HOBt作用下反应生成酰胺基团，然后熊果酸酰胺衍生物再在碱性环境下与盐酸胍反应得到。该化合物对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF‑7、人子宫颈癌细胞HeLa和人肝癌细胞株Hep G2有显著的抑制作用，且对人正常肝上皮细胞Ges‑1显示出低毒性，具有开发制备抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明属于有机合成和药物化学技术领域，具体涉及熊果酸嘧啶酰胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤有恶性和良性两种之分，恶性肿瘤是指细胞已经失去自我控制而威胁个人生命的一种常见疾病，也就是所谓的癌症。由于多种原因都可能诱导癌症的发生，并且对癌症的治疗很困难，因此给人类的健康带来了巨大的威胁。癌症的攻克已成为当今医学及化学工作者必须面对的一项艰巨而有意义的工作。在临床治疗肿瘤的过程中，主要是采取综合的治疗方法，化学药物治疗是阻滞细胞生长，抑制或直接杀死癌细胞的一种手段，采用化学药物对癌细胞进行压制，治疗各种肿瘤疾病是一种快速高效的方法，当然也被归纳为目前在临床医疗方面缺一不可的一种治疗手段。

绝大多数新的抗肿瘤药物的发现与合成，都是先从天然资源下手，寻找天然资源中具有抗肿瘤等药物活性的成分，将它们分析研究后作为合成最终产物先导化合物，对它们进行结构分析及修饰改性，进而得到新型的能高效治疗肿瘤的药物。熊果酸作为一种天然药物，在自然界中分布十分广泛，价格便宜同时易得，因此极具有广阔的研究与发展前景。

氮杂环化合物因具有良好的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，对人类的健康发挥着重要的作用。嘧啶类衍生物作为一类重要的氮杂环化合物，广泛存在于人体及生物体内。嘧啶及其衍生物因具有抗肿瘤、抗病毒、杀菌、除草、杀虫等生物活性，且高效、低毒，被药物化学家和生物学家持续关注，其中氨基嘧啶更是目前聚焦的热点。熊果酸的羧基是活泼结构，能够发生甲酯化、酰胺化等反应，酰胺基团是抗肿瘤药物的常见基团，通过对羧基进行酰胺化有可能增强其生物活性。因此，如果在熊果酸分子上引入嘧啶基团，再对其羧基进行进一步衍生化，引入不同酰胺基团；对合成的系列衍生物进行抗肿瘤活性测试，如获得抗肿瘤活性较好的新型熊果酸嘧啶酰胺类衍生物，对于研发新型抗肿瘤药物将具有重要的化学和生物学的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的一个技术问题在于提供熊果酸嘧啶酰胺类衍生物，该化合物具有抗肿瘤活性，具有开发抗肿瘤药物的潜在价值。本发明要解决的另一个技术问题在于提供熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，通过熊果酸A环上的C-3位羟基氧化为羰基后与不同取代基的苯甲醛反应得到亚苄基类熊果酸衍生物，再通过与不同的胺在DCC/HOBt作用下反应生成酰胺基团，然后熊果酸酰胺衍生物再在碱性环境下与盐酸胍反应得到相应的熊果酸嘧啶酰胺衍生物。本发明要解决的技术问题还有一个在于提供熊果酸嘧啶酰胺类衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，药理学实验表明，熊果酸嘧啶酰胺类杂环衍生物对人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7、人子宫颈癌细胞HeLa和人肝癌细胞株Hep G2有显著的抑制作用。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

熊果酸嘧啶酰胺类衍生物，结构式如式Ⅰ所示：

上述熊果酸嘧啶酰胺类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)熊果酸经过琼斯试剂氧化反应得到3-氧化熊果酸，结构式如式II所示：

(2)不同取代基的苯甲醛在KOH/Ethanol的作用下与3-氧化熊果酸进行ClaisenSchmidt缩合反应得到相应的含有不同取代基的亚苄基类熊果酸，结构式如式III所示：