[发明专利]一种苯并咪唑衍生物及其用途

说明书

本发明涉及一种苯并咪唑衍生物及其用途，所述苯并咪唑衍生物具有NS5A抑制活性并且可用于丙肝药物或缓解性药物的化合物，具体来说，本发明提供一种如式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：L^1a‑M^1a‑C(＝O)‑Q^1a‑T^1a‑Q^1b‑C(＝O)‑M^1b‑L^1b(I)。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类苯基咪唑衍生物及其用途，特别是作为通过抑制非结构蛋白5A复制发挥抑制HCV病毒复制的用途，所涉及的生物标志物包括但不限于NS5A(非结构蛋白5A)。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)公布，全球约有8000万(6400万～1.3亿)慢性丙型肝炎患者，其病毒血症发病率(HCV RNA阳性)约为1.1％。全球抗-HCV流行率(提示既往病毒血症感染)为1.6％，对应人口为1.5亿(9200万-1.49亿)。每年约有70万人死于丙型肝炎相关并发症，包括肝硬化和肝癌等。HCV的高发区包括非洲西部、欧洲东部和亚洲中部。

新的直接抗病毒小分子药物(DAAs)的问世预示着消灭丙型肝炎的时代即将到来。然而，不同基因型HCV的分布各不相同，直接影响了治疗的决策。如基因1型和2型主要分布在北美、日本和欧洲，基因3型主要分布在非洲东南部和印度。在中东和非洲南部地区，最常见的分别是基因4型和5型。中国的HCV基因型主要包括4种基因型、9个亚型，其中最为常见的是基因1型(69.6％)，汉族感染基因6型的人群主要分布在我国南部和西部。治疗方面，随着治疗手段和药物的进展和开发，自上世纪八十年代至今，HCV的持续病毒学应答(SVR)率在不断上升。

NS5A也属于乙肝病毒的非结构蛋白，而且是一种高度磷酸化的非结构蛋白，不具备酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中也起着调节的作用。NS5A非结构蛋白含有447个氨基酸，有3个不同的结构域。结构域I(氨基酸序列:1-213)由一个高度保守的两性α-螺旋和一个疏水的侧链及带电的侧链组成，是NS5A与RNA结合的重要区域。其晶体结构(图2)显示它是一个二聚体，有一个包含四个半胱氨酸残基(Cys39、Cys57、Cys59、Cys80)的锌结合区域，此区域对蛋白的稳定性起着重要作用。结构域II(氨基酸序列:250-342)和结构域III(氨基酸序列：356-447)也对病毒的复制和组装有着重要作用。

NS5A可以诱导白细胞介素-8(IL-8)的表达，从而使HCV对α-干扰素的抗病毒作用产生抑制。同时，NS5A蛋白上的干扰素敏感性决定位点(interferon sensitivitydeterminingregion，ISDR)可以通过与依赖RNA的蛋白激酶(PKR)结合抑制细胞对α-干扰素的应答过程，而且NS5A的磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中也起着调节的作用，NS5A功能的重要性和多样性使它成为抗HCV的重要靶点。

目前随着泛基因型抗HCV药物进入临床和上市，针对抗HCV的药物研发进入快车道，提供高效、低毒全新结构的药物化合物是必要的。

发明内容

本发明提供了一类具有NS5A抑制活性并且可用于丙肝药物或缓解性药物的化合物。

具体来说，本发明提供一种如式I所示的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐：

L^1a-M^1a-C(＝O)-Q^1a-T^1a-Q^1b-C(＝O)-M^1b-L^1b

(I)

其中：T^1a为

或在任意一个位置被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基的基团取代；