[发明专利]PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别涉及PGC‑1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。本发明实验结果表明，PGC‑1α小分子激动剂ZLN005可以通过激活TFEB，促进细胞自噬清除受损的线粒体，改善线粒体功能，进而减轻Cisp诱导的AKI损伤。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是一种以肾脏排泄功能迅速降低为主要特征的综合症，肾小管细胞的损伤和死亡是AKI的关键病理特征。AKI是临床常见的危重病症，具有很高的发病率和死亡率，目前治疗手段下AKI病死率依然居高不下。顺铂(Cisplatin,Cisp)是临床化疗常用的抗肿瘤药物之一，其中，肾毒性是Cisp的主要副作用，因此，常用于诱导AKI模型的建立及AKI的治疗研究。多项研究表明，Cisp通过多种信号通路和因子诱导肾小管细胞损伤，线粒体功能障碍在Cisp诱导的AKI中的发病机制中起重要作用。ROS的产生，线粒体膜电位下降，线粒体功能受损，最终导致肾脏损伤。

自噬是真核细胞内的一种动态的自我降解过程，通过溶酶体的介导降解受损的线粒体，错误折叠的蛋白质，DNA以及其他细胞器。自噬分为选择性自噬和非选择性自噬，线粒体自噬是选择性自噬的一种，识别受损线粒体并降解，维持线粒体的质量控制。大量研究表明，肾脏的基础性自噬对于维持肾小管稳态具有至关重要的作用。自噬关键基因的缺失或下调会加重氧化应激反应和线粒体损伤，导致肾功能失调，反之，在肾脏缺血再灌注模型中自噬的激活能够通过减少线粒体损伤和ROS的生成保护肾小管细胞。可见，自噬在改善AKI中肾功能失调和线粒体受损方面发挥着重要的作用。

因此，提供一种药物通过激活自噬缓解急性肾损伤具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了PGC-1α激活TFEB介导的自噬在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。本发明实验结果表明，PGC-1α小分子激动剂ZLN005可以通过激活TFEB，促进细胞自噬清除受损的线粒体，改善线粒体功能，进而减轻Cisp诱导的AKI损伤。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了PGC-1α的过表达在制备治疗和/或预防肾脏疾病的药物中的应用。

此外，本发明还提供了PGC-1α的转录调节剂在制备治疗和/或预防肾脏疾病的药物中的应用。

在本发明的一些具体实施方案中，所述PGC-1α的转录调节剂包括ZLN005(2-(4-叔丁基苯基)苯丙咪唑)。

在本发明的一些具体实施方案中，所述PGC-1α的转录调节剂通过激活PGC-1α的转录水平进一步激活TFEB介导的自噬清除受损线粒体。

在本发明的一些具体实施方案中，所述PGC-1α的转录调节剂能够改善肾小管上皮细胞的线粒体功能障碍。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肾脏疾病包括Cisp诱导的急性肾损伤。

在上述研究的基础上，本发明还提供了治疗和/或预防肾脏疾病的药物，包括PGC-1α的转录调节剂以及药学上可接受的辅料。

在本发明的一些具体实施方案中，所述PGC-1α的转录调节剂包括ZLN005(2-(4-叔丁基苯基)苯丙咪唑)。

在本发明的一些具体实施方案中，所述肾脏疾病包括Cisp诱导的急性肾损伤。

综上所述，本发明实验结果表明，PGC-1α小分子激动剂ZLN005可以通过激活TFEB，促进细胞自噬清除受损的线粒体，改善线粒体功能，进而减轻Cisp诱导的AKI损伤。

附图说明