[发明专利]一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明提供了一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用。目前靶向鳞癌的治疗新靶点寻找尚无有价值发现，此外鳞癌临床治疗药物有效性欠佳，因此寻找鳞癌靶向治疗新靶点、开发针对鳞癌靶向治疗药物有重要意义。本发明通过对天然化合物库进行抗肺鳞癌作用进行筛选，发现ERβ选择性激动剂甘草素和(‑)‑(S)‑雌马酚在拮抗肺鳞癌进展上具有显著作用。实验还表明甘草素可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，诱导肺鳞癌细胞凋亡。同时，裸鼠体内实验亦证明甘草素抗肺鳞癌的作用。本发明为开发治疗鳞癌尤其是肺鳞癌新靶点提供参考，并为肺鳞癌患者临床用药提供一定的参考，此外并阐明甘草素用于治疗肺鳞癌的分子机制。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用，尤其涉及一种ERβ选择性激动剂甘草素和(-)-(S)-雌马酚在抗鳞癌中的应用。

背景技术

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤,主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌总数约85％，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。肺鳞状细胞癌占非小细胞肺癌的30％。目前，针对肺鳞癌靶向治疗的新靶点研究缺乏有效进展，此外临床上也缺乏有效的针对肺鳞癌患者的靶向药物，因此亟需开发针对肺鳞癌的新靶点，并研发有效的靶向治疗药物。

肺鳞状细胞癌(即肺鳞癌)属于鱗状细胞癌(scc)，简称鳞癌。鳞癌是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。根据病发位置的不同鳞癌可分为肺鳞癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌和阴道鳞状细胞癌等。

近年来，天然产物抗癌取得了很大的进展，从天然产物库中筛选抗癌药物受到广泛关注。

甘草素(Liquiritigenin)是存在于甘草中的二氢黄酮单体化合物，其化学结构如下：

甘草素具有抗溃疡、抗炎、保肝等生理功效。现有的研究还表明，甘草素能抑制人肝癌SMMC信号通路诱导细胞凋亡，也能通过调节PI3K/AKT通路及其下游的基质金属蛋白酶2(MMP2)抑制人肺腺癌A549细胞的侵袭转移。

专利CN101765888A中记载了异甘草素可用于治疗非小细胞肺癌，但异甘草素与甘草素属于同分异构体，不属于同一物质。异甘草素结构如下：与甘草素不属于同一物质。

专利CN101036638中记载了甘草素可用于预防和治疗肿瘤。但该专利主要针对肝癌、肠癌、胃癌细胞株进行研究。对肺癌研究仅使用肺腺癌细胞株A549，而且其IC50浓度在μM级。现在研究表明非小细胞肺癌包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。肺鳞状细胞癌占其中30％。肺腺癌、肺鳞癌以及大细胞癌具有不同的肿瘤性驱动突变和分子机制。目前，针对肺腺癌临床上已有疗效较好的靶向治疗，但针对肺鳞癌靶向治疗的新靶点研究缺乏有效进展。既往对甘草素的研究中，多使用肺腺癌A549细胞作为研究对象，所得结论不能反映甘草素对肺鳞癌的作用特点和机制。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用，尤其是一种甘草素和(-)-(S)-雌马酚在抗鳞癌中的应用。本发明基于对天然产物库进行抗肺鳞癌药物筛选，发现ERβ选择性激动剂具有显著的抗肺鳞癌生长作用。进一步对甘草素进行研究并深入探讨其体内外的抗肿瘤活性及其相关机制，以期开发用于临床治疗的抗肺鳞癌靶向药物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种ERβ选择性激动剂在制备抗鳞癌药物中的应用。

优选地，所述鳞癌包括肺鳞状细胞癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌中的任一种。

更优选地，所述鳞癌为肺鳞状细胞癌。