[发明专利]一种新型靶点Mob1及靶向小分子管花苷B在制备抗炎产品中的应用

说明书

本发明提供了一种新型靶点Mob1及靶向小分子管花苷B在制备抗炎产品，特别是制备治疗与M1型巨噬细胞分化相关的炎症性疾病药物、食品或保健品中的应用。本发明首次发现，Mob1蛋白对于巨噬细胞M1型分化具有显著抑制作用，而天然小分子化合物管花苷B能够与Mob1蛋白直接结合，改变其构象，稳定其结构，抑制Mob1蛋白在巨噬细胞M1型分化中的降解，从而提高Mob1蛋白的水平，发挥抗炎作用。本发明拓宽了抗炎药物的作用靶点，为抗炎药物研发提供了新的思路；还提供了活性优秀、靶点明确的活性小分子‑‑管花苷B，为抗炎产品的开发提供了新的药物选择。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种新型靶点Mob1及靶向小分子管花苷B在制备抗炎产品中的应用。

背景技术

炎症是机体抵御外界损伤的重要保护机制。尽管正常的炎症可以帮助机体清除异物，抵抗外界环境刺激，但是过度或者持续的炎症反应会造成机体损伤，促进多种疾病的发生发展。例如，在脓毒血症中，机体的促炎与抑炎反应之间的平衡遭到破坏，炎症反应失控，炎性细胞因子大量释放导致全身炎症反应，进而导致多器官衰竭。在动脉粥样硬化中，巨噬细胞介导的炎症反应贯穿着从脂纹形成到斑块破裂的全过程。在病毒性肺炎中，SARS-CoV-2与SARS-CoV类似，主要通过急性炎症反应导致严重的肺部损伤，且患者感染后的细胞因子风暴强弱与疾病的严重程度相关。目前临床可用的抗炎药物主要包括糖皮质激素(如地塞米松)、非甾体类抗炎药(如阿司匹林)、免疫抑制剂、炎症因子拮抗剂(如TNFα拮抗剂英夫利西单抗)等，这些现有药物的副作用和有效性问题受到越来越多的关注。地塞米松能够有效抑制机体炎症反应，但它在抗炎作用之外还具有多种生理学功能，产生副作用，此外，长时间应用糖皮质激素还会影响机体对病原体的清除，增加二次感染的几率。炎症因子拮抗剂均只能针对特定的炎症因子，对多种炎症因子介导的疾病可能效果不佳。因此，有效、安全、无副作用的抗炎药物依然是药物开发的主要方向。

巨噬细胞是炎症反应中的传感器，在炎症反应调控过程中发挥重要作用，从而影响炎症相关疾病的转归。巨噬细胞具有异质性，在不同的刺激下可以极化成促炎的M1型和抗炎的M2型，两种表型之间的相互转化贯穿着炎症相关疾病的发生、发展和转归。其中，M1型巨噬细胞一般由Th1型细胞因子如干扰素-γ与脂多糖诱导，激活Toll样受体和IFN通路极化而来。M1型巨噬细胞能够诱发Th1型细胞免疫应答，介导炎症反应，释放促炎因子如TNF-α、白介素-1、白介素6、白介素12、白介素18、白介素23，释放促炎介质NO，高表达环氧合酶2，高表达部分趋化因子如CXCL1、CXCL9，CXCL10等。M1型巨噬细胞能够吞噬外来病原体，在炎症反应的起始阶段发挥作用，但同时也会引起组织炎症反应，损伤组织细胞。例如，在脓毒症的初始阶段，机体感染引起巨噬细胞向M1型极化，引起过度炎症反应，诱发全身性炎症反应综合征而导致器官衰竭。在不稳定型心绞痛、心肌梗塞病人血液中检测到M1型巨噬细胞分泌的炎症因子的高表达，在易损斑块中，M1型巨噬细胞的增多更可能引发严重的急性动脉粥样硬化血管意外。调节巨噬细胞M1型分化对炎症性疾病的治疗具有广谱的功效，为炎症性疾病的药物开发提供了新的思路。

Mob1(MOB Kinase Activator 1)蛋白在人类中包含两个同源蛋白Mob1a和Mob1b，二者高度同源。Mob1蛋白起初是在Hippo信号通路中被发现，是该通路的核心成员之一。在经典的Hippo信号通路中，Mst1/2激酶受上游信号分子的作用发生磷酸化而激活，并磷酸化下游激酶Lats1/2，激活的Lats1/2与Mob1蛋白结合，进一步磷酸化Hippo信号通路的效应蛋白Yap，使之滞留在细胞质内，并通过泛素化途径降解，使Hippo信号通路维持关闭状态。而未被磷酸化的Yap是激活的，可入核行使转录调控功能。现有研究表明，经典的Hippo-Yap信号通路在进化中高度保守，在调控细胞增殖、凋亡和控制器官发育过程中发挥着重要的作用。近年来，越来越多的研究表明，Hippo信号通路还具有多种非经典的调控功能，如在骨髓造血细胞或免疫细胞中条件性敲除Mst1/2时，未发现有细胞增殖异常或肿瘤发生的表型，而多是非经典Hippo信号通路失活而导致的免疫功能严重失调。Mob1蛋白的其他功能，包括其在炎症中的作用及与Hippo信号通路的关系，尚无报道。