[发明专利]一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法

说明书

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体2‑胺基丙二酰胺的制备方法。本发明以2‑亚硝基丙二酸二乙酯为起始原料，以雷尼镍为催化剂氢化还原获得2‑胺基丙二酸二甲酯，然后再经过胺解得到2‑胺基丙二酰胺。本发明使用雷尼镍作为催化剂，可以有效地避免钯碳易发生失活的问题。雷尼镍对于原料的耐受性较好，不易发生失活的现象，能够很好地克服如原料中有磷，硫等有机杂质。并且相比于钯碳，雷尼镍的价格更加便宜，从一定程度上，本发明的制备方法降低了生产成本。

技术领域

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法。

背景技术

法匹拉韦，英文名称Favipiravir，化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，结构式如下：

主要用于治疗成人新型或再次流行的流感。2-胺基丙二酰胺是合成法匹拉韦的重要中间体，合成方法如下：

在由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的过程中，现有的合成工艺为采用钯碳作为催化剂，通过氢化还原的方式制备。但是在现有的制备过程中存在以下的问题：由于在中间体Ⅰ中会存在部分杂质，例如含磷、硫的有机物，这些杂质会导致钯碳在反应过程中发生“中毒失活”的现象，失活后的钯碳将无法起到催化氢化的作用。因此在制备化合物Ⅱ之前，需要对化合物Ⅰ进行纯化处理。这就导致了生产工序的复杂化。

发明内容

针对现有技术中钯碳在反应过程中易发生失活现象，本发明提供一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，以解决上述问题。本发明采用了雷尼镍作为替代钯碳的催化剂，可以有效地避免由于反应液中的杂质引起的催化剂失活现象。

本发明的技术方案为：

一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，具体方法如下：

(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯(化合物Ⅰ，CAS：344755-46-0)，加入甲醇，搅拌溶解后加入雷尼镍，氢气置换三次后升温反应；

(2)反应4～6h后降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；

(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液；

(4)控制浓缩液温度，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液，保温反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；当反应液中氨含量大于16％时，反应结束；

(5)反应结束后，降温析晶，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺。

优选的，所述步骤(1)中，雷尼镍用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计0.22g/g。

优选的，所述步骤(1)中，甲醇用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计2.67g/g。

优选的，所述步骤(1)中，控制反应温度为40～45℃。当反应温度超过50℃后，后续制备的2-胺基丙二酰胺颜色会加深，因此需要控制反应温度不超过50℃。

优选的，所述步骤(3)中，氢化反应液的浓缩温度为40～45℃，减压浓缩至没有液体流出为准。

优选的，所述步骤(4)中，氨气甲醇饱和溶液的滴加量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计3.5～4ml/g。

优选的，所述步骤(4)中，反应温度为15～20℃。

优选的，所述步骤(5)中，析晶温度为0～10℃，析晶时间2～3h。

优选的，所述步骤(5)中，干燥温度为40～50℃。

本发明的有益效果为：