[发明专利]一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法

说明书

本发明涉及5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法技术领域，且公开了一种5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：1)在反应瓶中加入格氏试剂150mL，搅拌下滴加正丁基锂的THF溶液10mL，滴毕，反应3‑5mi n，加硼酸三甲酯2‑4g，加毕，于室温反应0.5‑1.5h。该5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备方法，通过用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得固体5‑羟基‑7‑氮杂吲哚，本发明5‑羟基‑7‑氮杂吲哚的制备在反应过程中甲醇钠的用量极少，避免了在反应过程中产生大量废水，并且，通过由正丁基锂代替了丁基锂，实现了反应时反应条件温和，环境友好，收率较高，避免了生产过程中其制备成本过高，更加方便了使用者使用。

技术领域

本发明涉及5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法技术领域，具体为一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法。

背景技术

ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发，BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白，ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。

现有的5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法通常以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物的合成路线，但是该路线需要用到双三甲基硅基胺基锂和丁基锂，放大操作不安全，总收率较低，或者以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，但是该路线甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水，另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作，故此，提出一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法来解决上述的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，具备反应温和以及收率较高等优点，解决了现有技术制备5-羟基-7-氮杂吲哚收率较低的问题。

(二)技术方案

为实现上述反应温和以及收率较高的目的，本发明提供如下技术方案：一种5-羟基-7-氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：

1)在反应瓶中加入格氏试剂150mL，搅拌下滴加正丁基锂的THF溶液10mL，滴毕，反应3-5min，加硼酸三甲酯2-4g，加毕，于室温反应0.5-1.5h。

2)倒人200mL的冰水中淬灭反应，用450ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得白色固体5-羟基-7-氮杂吲哚-5-硼酸。

3)在反应瓶中加入四氢呋喃60mL，搅拌使其溶解，加入氢氧化钠溶液17mL和过氧化氢3-5g，加毕，反应0.5-1.5h。

4)加入甲醇钠2-4g，用盐酸调至PH5，用400ml的乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化得固体5-羟基-7-氮杂吲哚。

优选的，所述步骤2)中硅胶柱层析洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，所述步骤4)中硅胶柱层析洗脱剂为二氯甲烷。

优选的，所述步骤2)中反应温度为0℃-5℃，所述步骤4)中反应温度为0℃-5℃。

优选的，所述格氏试剂为乙烯基溴化镁，所述过氧化氢为30％过氧化氢。

优选的，所述氢氧化钠溶液为40％的NaOH溶液。

(三)有益效果