[发明专利]基因测序传感装置及信号处理方法

说明书

一种用于对样本进行基因测序的传感装置，包括一个CMOS图像传感器，其表面处理成适合承载流体状样本，包括一个CMOS像素阵列，用于接受并检测所述样本发出的光信号，并产生相应的检测信号输出；所述CMOS像素为双转换增益像素，具备两个不同的转换增益，包括一个高转换增益HiCG和一个低转换增益LoCG，所述CMOS像素可以分别在高、低转换增益模式。分别在高、低转换增益下各拍摄取得一组像素检测信号VH和VL，选取其中一个信号，将选中的所有VH信号数值除以高转换增益HiCG与低转换增益LoCG的比值G，然后与选中的VL信号合成为一幅完整的图像信号。

技术领域

本申请涉及基因测序技术领域，特别涉及一种采用双转换增益CMOS图像传感器的基因测序传感装置，以及相关的信号处理方法。

背景技术

基因测序目的在于获得DNA片段碱基排列顺序，从而了解目标DNA片段的序列，这是进行科学研究，实现疾病防控和诊断，甚或进行基因合成改造的基础。

目前主流的检测技术是高通量测序技术(又称为第二代测序技术)，采用边合成边测序的方法，概括而言，就是以化学方式对待测样本中的目标DNA片段进行处理，使其产生与基因信息相关联的信号(电信号或光信号)，通过传感器和处理电路对信号进行识别和处理，推断出DNA序列信息。二代测序技术可以一次性对几十万到几百万条核酸分子完成序列测定。

现有技术中，基于上述二代测序技术原理的基因测序装置通常都采用半导体传感器来识别信号，例如，离子敏场效应晶体管(ISFET)、阻抗检测传感器(Impedance Sensor)，或者CMOS图像传感器(CIS，即CMOS Imager Sensor)。

采用ISFET器件的基因测序过程简述如下。首先对待测样本中的目标DNA片段进行脱氧核糖核苷酸三磷酸(dNTP)的合成处理，送入测序装置中。聚合酶链式反应(PCR)过程中碱基的结合会释放出氢离子(H+离子)，改变样本的PH值，进而在ISFET的源极产生相应的电压变量(ΔV)。将电压变量信号放大输出，并通过ADC电路(Analog Digital convention，模拟数字信号转换)进行处理，可以据此判断出碱基的序列和个数。

但是，ISFET测序装置存在自身的缺陷，即，无法应对连续的相同碱基数量较多的情形。受到器件电压阈值和信号增益倍数的制约，ISFET测序装置只能应对较少连续碱基的情形，实际应用中最多为5个。当连续的相同碱基数量较多时，电势变量(ΔV)太小而导致无法分辨和读出，从而造成检测误差。美国专利申请US2015/0240300A1揭示了一种采用ISFET的现有技术方案。

采用CMOS图像传感器的基因测序过程通常为，首先对待测DNA样本进行聚合酶合成处理和荧光标记，送入基因测序装置中，经过荧光标记的碱基受激发光照射后会发出荧光信号，利用CMOS图像传感器接受荧光信号，并将其转换成电压信号放大输出。对信号进行处理后得到相应的碱基信息。

图1示意性地显示出采用CMOS图像传感器的基因测序传感装置。图中可见，一个CMOS图像传感器1包含由制作在硅衬底2中的CMOS像素3所组成的像素阵列，图像传感器1的表面为经过处理的样本承载层4，适合于承载流体状的待测DNA样本。将经过合成处理和荧光标记的待测DNA样本引入并置于样本承载层之后，使用激发光照射样本，使样本发出相应的荧光信号。样本产生的荧光信号被CMOS像素3所组成的像素阵列接受，并转换成相应的电压检测信号。通常，像素阵列所产生的电压检测信号会传输至存储装置和处理电路，经处理后得到图像信号，从而推断并获得样本的碱基序列信息，完成基因测序。