[发明专利]一种卡格列净复方控释片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种卡格列净复方控释片及其制备方法，复方控释片，包含有盐酸二甲双胍的片芯、包围片芯的带有孔道的半透膜层、卡格列净速释层和防潮层。制备方法是：制备盐酸二甲双胍片芯、对二甲双胍片芯进行半透膜包衣和打孔、包制卡格列净速释层、包防潮层。该控释片剂能提高卡格列净体外溶出度，同时能持续二甲双胍24h释药，将服用次数减少为一日一次。而且药物在体内缓慢释放，维持稳定的血药浓度，提高了药物使用的安全性，片重减小，提高患者的口服舒适度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。具体而言，本发明涉及一种复方卡格列净盐酸二甲双胍控释片及其制备方法。

背景技术

卡格列净，化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基] 甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，结构如式(1)所示，分子式C₂₄H₂₅FO₅S，CAS 号为842133-18-0。

卡格列净是一种选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型，SGLT2是其中一种亚型，在近肾小管表达，参与大部分管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，临床用于II型糖尿病。

卡格列净片(canagliflozin，商品名：)由美国强生旗下杨森制药(Janssen)和日本三菱田边制药(Mitsubishi Tanabe Pharma)共同开发，该产品于2013年03月29日获得FDA批准上市，2013年11月15日获EMA批准上市，2017年09月获NPMA批准上市。卡格列净是强生公司目前最有前途的药物之一，Janssen公司具有该药品在北美、南美、欧洲、中东、澳大利亚、新西兰、非洲等国家的销售权。

卡格列净水溶性较差，在pH1.0-pH8.0的水性介质中几乎不溶。相关资料和专利报道卡格列净晶型有半水合物晶型I、无定型II、一水合物及多种无水物晶型，其中半水合物晶型最稳定，是上市产品所使用的晶型。FDA说明书中公布卡格列净口服绝对生物利用度为65％，卡格列净属于生物药剂学分类系统BCS IV类药物，提高制剂的体外溶出度是目前急需改进的技术。

盐酸二甲双胍分子式C₄H₁₁N₅.HCl，分子量为165.62，结构式如式(2)所示。盐酸二甲双胍主要作用于胰岛外组织，抑制肠道吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用和摄入，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的作用，同时还具有降低胰岛素抵抗的作用，临床上主要用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症患者。