[发明专利]坎格列净在制备治疗结节性硬化症介导的疾病的药物中的用途

说明书

本发明公开了坎格列净在制备治疗结节性硬化症介导的疾病的药物中的用途，坎格列净能够选择性靶向TSC突变细胞，并显著影响TSC突变细胞活力，促进TSC突变细胞凋亡。

技术领域

本发明涉及结节性硬化症介导的疾病的治疗和预防领域，属于结节性硬化症治疗及相关药物领域。

背景技术

结节性硬化症(TSC)又称Boumeville病，是一种多系统遗传性疾病，为常染色体显性疾病，全球发病率为1/6000-10000。据估计，全世界有100多万人受到影响。结节性硬化症发病机制主要为抑癌基因TSC1和/或TSC2的突变，这两种基因任一种中的突变都会导致结节性硬化症的临床表现，即两个基因TSC1和TSC2的突变与TSC的发展有因果关系。TSC2/TSC1所编码的蛋白错构瘤蛋白(hamartin)和结节蛋白(tuberin)会调控mTOR(mammaliantarget of rapamycin)信号通路的表达。哺乳动物的雷帕霉素靶(mammalian target ofrapamycin，mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可整合细胞外信号，磷酸化下游靶蛋白核糖体p70S6激酶，如S6K1及4E-BP1，影响基因转录与蛋白质翻译，从而参与调控细胞生长、增殖等过程。据研究报道，大部分的肿瘤发生发展过程中都会有mTOR信号通路的过度激活，所以mTORC1被作为治疗靶点解决TSC中不受控制的细胞和肿瘤生长和TSC相关的疾病。

TSC的特点是良性肿瘤生长在全身各个器官，包括脑、肾、肺、周围神经和皮肤等。它还与行为、精神、智力、学术、神经心理和社会心理困难有关，归为总称TAND(TSC相关神经心理障碍)。TSC临床表现复杂，其自然病程因个体而异，症状在不同年龄段出现，严重程度从非常轻微到严重不等，甚至可能导致死亡。此外，患有TSC的患者需要终身随访，以确保早期发现可能危及生命的并发症。多样化的临床表现代表了重大的疾病、医疗保健和治疗负担。结节性硬化症常见的临床症状包括癫痫发作、精神发育迟缓、孤独症、肾衰竭，面部血管纤维瘤和贲门横纹肌瘤，且此外，许多受侵害个体在某些骨骼区域，特别是指和趾的骨(趾骨)中具有囊肿样区域。根据受累部位，结节性硬化症大致可分为：

皮肤损害，特征在于口鼻三角区皮脂腺瘤，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色，为针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色。

神经系统损害，主要症状表现为(1)癫痫为本病的主要神经症状，发病率占70％～90％，早自婴幼儿期开始，发作形式多样，可自婴儿痉挛症开始，至部分性局灶性或复杂性发作、全面性大发作。频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症，以后转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有性格改变。(2)智能减退多进行性加重，伴有情绪不稳、行为幼稚、易冲动和思维紊乱等精神症状，智能减退者几乎都有癫痫发作，早发癫痫者易出现智能减退，癫痫发作伴高峰节律异常脑电图者常有严重的智能障碍，部分患者可表现为孤独症。(3)少数可有神经系统阳性体征。如锥体外系体征或单瘫、偏瘫、截瘫、腱反射亢进等，如室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发肿瘤等可引起颅内压增高表现。

眼部症状，50％患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤。眼底检查在眼球后极视乳头或附近可见多个虫卵样或桑椹样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害。此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。

心脏病变，47％～67％患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤，提示患结节性硬化症的可能为50％。

尽管结节性硬化症中的许多特征实际上为神经性的，但是肾脏病变为该病的常见特征。大约70-80％的结节性硬化症患者发生肾血管肌脂肪瘤(AML)。AML为由包括平滑肌、血管和脂肪细胞在内的三种不同细胞类型组成的异种良性肿瘤。表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，在结节性硬化症死亡者中因肾脏疾病而夭折者约占27.5％，是该病死亡的第二大原因。