[发明专利]一种新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物及其应用

说明书

本发明公开了一种新型广谱抗MDR病原菌抗菌肽辛酸偶联物SAMP‑A4‑C8的结构式。该抗菌肽辛酸偶联物为在抗菌肽SAMP‑A4氨基端偶联辛酸获得的SAMP‑A4的类似物，其结构为：COOH‑IRRRLLRV‑NHCO‑(CH₂)₆‑CH₃。本发明是一种对革兰氏阳性多药耐药细菌、热带念珠菌和新型隐球菌具有广谱抑制作用、不具有溶血性、抵抗胰蛋白酶水解、具有血清稳定性、酸碱稳定性和高温稳定性的新型抗菌肽辛酸偶合物。该抗菌肽辛酸偶合物为临床抗菌药物研究提供了一种新型先导物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体的说是涉及一种新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物及其应用。

背景技术

近年来，由于抗生素滥用，在感染类疾病中，分离出的耐药菌株不断增多。多药耐药(MDR)病原微生物的出现，对新型、病原微生物不易产生耐药性的临床抗生素的需求越来越迫切。因此，尽快研究和开发新型、高效、低毒、病原菌不易对其产生耐药性的抗菌药物具有重要意义。

抗菌肽是动物机体天然免疫系统的重要组成部分。与传统抗生素主要是通过抑制某一生物合成途径(如细胞壁、蛋白质)发挥作用不同，大多数抗菌肽通过多途径、多靶点的作用机制抑制或杀死病原菌。抗菌肽独特的作用机制，致使微生物不易产生耐药性(FordeE,et al.Molecules,2015,20(1):1210-1227；王欢等，细胞与分子免疫学杂志，2015，31(1):137-139)。因此，抗菌肽用来治疗人和动物的疾病在临床上有着极大潜力，可能是解决病原菌耐药性的最佳选择。目前，抗菌肽已成为多个领域的研究热点。

抗菌肽血清学稳定性差、易被蛋白酶降解，限制了其临床开发。脂肪酸修饰是提高抗菌肽稳定性的重要措施。但脂肪酸链长度对抗菌肽溶血毒性有关。因此，发现新型高效、低毒抗菌肽，研究化学修饰脂肪酸链长度对其稳定性和毒性的影响，获得最佳抗菌肽修饰脂肪酸链，为抗菌肽药物的开发奠定基础。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物，采用固相化学合成技术制备得到抗菌活性高、抗MDR病原微生物、生物安全性高、抵抗蛋白酶水解的新型抗菌肽辛酸偶联物SAMP-A4-C8，即COOH-IRRRLLRV-NHCO-(CH₂)₆-CH₃。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物，所述抗菌肽的氨基酸序列为IRRRLLRV(SEQ ID NO.1)，所述抗多药耐药抗菌肽辛酸偶联物的结构式为COOH-IRRRLLRV-NHCO-(CH₂)₆-CH₃，化学结构为：

优选地，所述抗菌肽的氮端与辛酸偶联的方式为通过辛酸上的-CO-OH与抗菌肽上的-NH₂酰胺化反应生成。

本发明还提供了所述的新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物在制备抗菌药物中的应用。

优选地，所述细菌为抗细菌或抗真菌。

优选地，所述细菌为金黄色葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、链球菌、单增李斯特菌或肠球菌中的至少一种。

优选地，所述真菌为热带念珠菌或新型隐球菌中的至少一种

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开的一种新型高效抵抗蛋白酶水解抗多药耐药菌的抗菌肽辛酸偶联物，具有如下有益效果：