[发明专利]一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法在审

专利信息
申请号: 202110152564.7 申请日: 2021-02-04
公开(公告)号: CN113025666A 公开(公告)日: 2021-06-25
发明(设计)人: 周丽华 申请(专利权)人: 名畔科技(镇江)有限公司
主分类号: C12P13/00 分类号: C12P13/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 212000 江苏省*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 使用 生物酶 催化 合成 方法
【说明书】:

发明公开了一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法,以1‑乙酰基萘与3‑三氟甲基苯丙胺为原料,在含有亚胺还原酶和辅因子的水相缓冲溶液中反应,制备西那卡塞;以1‑乙酰基萘与3‑三氟甲基苯丙胺为原料,亚胺还原酶作为生物酶催化剂,在辅因子存在下,一步反应合成西那卡塞的方法,整个制备过程中,底物稳定性好,酶转化率高,操作简单方便,后续产物无蛋白残留,且产物的光学活性高。

技术领域

本发明涉及生物有机合成、医药合成技术领域,具体涉及一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法。

背景技术

西那卡塞(Cinacalcet),化学名为N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺,分子式:C22H22F3N,西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物,能激活甲状旁腺中的钙受体,从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌。

目前,获得西那卡塞主要有外消旋体拆分法、酶催化法与不对称化学催化合成法。以上化学合成方法虽然取得了一定的成功,但依然存在步骤复杂、效率较低、反应条件苛刻等一些问题。

对于酶催化法,从绿色和环保的角度,这类方法应当有更广阔的应用前景。文献(Adv.Synth.Cata1.2018,360,2157-2165)利用转氨酶催化的1-乙酰基萘的不对称氨化反应以及酮还原酶催化的1-乙酰基萘的生物还原反应,构建了西那卡塞的手性叔碳中心。这一方法需要数步反应,采用一种迂回策略完成了西那卡塞的合成,效率较低,不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足之处,提供一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法。

本发明解决上述问题的技术方案为:一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法,以1-乙酰基萘与3-三氟甲基苯丙胺为原料,在含有亚胺还原酶和辅因子的水相缓冲溶液中反应,制备西那卡塞;

反应式如下:

所述亚胺还原酶、辅因子、1-乙酰基萘、3-三氟甲基苯丙胺的投料质量比为(0.02-0.1):(0.005-0.05):(1.2-1.3):1;

所述所述的辅因子为磷酸吡哆醛;

所述水相缓冲溶液的pH值为7.0~10.0,更优选的,水相缓冲溶液的pH值为9.5;

所述水相缓冲溶液为三乙醇胺-盐酸缓冲溶液;

上述反应具体包括以下步骤:

步骤1,在反应容器中依次加入水相缓冲溶液、1-乙酰基萘、3-三氟甲基苯丙胺、亚胺还原酶和辅因子,搅拌均匀;

步骤2,在25-45℃和氮气吹扫的条件下,HPLC检测反应进程,当转化率达90-99%时,调节反应体系pH至2-3;

步骤3,采用硅藻土过滤,并在滤液中加入乙酸乙酯进行多次萃取,旋转蒸发脱去溶剂后得到西那卡塞。

本发明具有有益效果:

本发明提供了一种使用生物酶催化合成西那卡塞的方法,以1-乙酰基萘与3-三氟甲基苯丙胺为原料,亚胺还原酶作为生物酶催化剂,在辅因子存在下,一步反应合成西那卡塞的方法,整个制备过程中,底物稳定性好,酶转化率高,操作简单方便,后续产物无蛋白残留,且产物的光学活性高。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明,但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整,未注明的实施条件为常规实验中的条件。

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