[发明专利]一种中间体化合物、制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种中间体化合物、制备方法及其用途。本发明合成的中间体化合物用于制备靶向抗癌药物，如CDK4、CDK6、DYRK2等抑制剂，用于预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌以及人神经胶质瘤。本发明的中间体化合物制备条件简单，反应收率高，性能稳定。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种中间体化合物、制备方法及其用途。

背景技术

细胞周期依赖性激酶6(CDK6)是丝氨酸/酪氨酸激酶，调控细胞周期由G1期向S期的转 变。在细胞周期的G1期的前期，细胞周期蛋白(cyclin)D与CDK6结合并且激活CDK6，形成的cyclin D-CDK6复合物能够促进成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化。Rb的磷酸化导致转录 因子E2F的释放，促进细胞周期由G1期向S期的转变。原癌基因CDK6的上调会加快细胞周期由G1期向S期的进程，从而促进细胞分裂和细胞增殖。因此，对CDK6的抑制可以抑制细 胞周期由G1期向S期的转变，产生抗增殖和抗癌的作用。但是，目前上市的CDK6抑制剂Palbociclib、Rbociclib和Abemaciclib毒性较大，且已经出现耐药性。

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK)和CDK都属于CMGC家族，对细胞周期和细胞增殖都发挥着重要的调控作用。DYRK2调控细胞周期依赖性Rpt3-T25的磷酸化，促进p21、p27等CDK抑制剂的降解，促进细胞周期由G1期向S期的进程。对于DYRK2的抑制也可以 减慢细胞周期由G1期向S期的转变的进程，产生抗增殖和抗癌的作用。

靶向药物展现了药效强和安全性良好的特点，但由于癌症的复杂性与整体性，当单一靶点 的药物抑制癌症的一条通路时，相关通路就会被激活从而弥补被抑制的通路，产生对药物的耐 药性。利用CDK6和DYRK2的协同效应，设计一系列化合物同时靶向于CDK6和DYRK2，通 过抑制DYRK2，同时阻断CDK6的代偿通路，提高化合物的抗癌活性，并降低CDK6单一靶 点药物易于产生的耐药性。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种用于制备靶向抗癌药物的中间体化合物。本发明还提供了该 中间体化合物的制备方法及其用途。本发明的中间体化合物可用于合成双CDK6和DYRK2双 靶点抑制剂。

技术方案：本发明提供了一种如通式(I)所示的中间体化合物：

其中，

R₁选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₁₀杂芳基、C₄-C₈杂环基、-C_0-8-NR₄R₅；

R₂选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基；

所述R₄、R₅分别独立选自选自氢、氘、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基或C₃-C₈环 烷基。