[发明专利]一种奥拉帕利片

说明书

本发明提供了一种奥拉帕利片剂，采用一定重量比例的共聚维酮和聚维酮K17作为基质聚合物，能增加奥拉帕利固体分散体的稳定性，降低固体分散体和其形成片剂的吸湿性，避免溶出度显著变化。

技术领域

本发明属于制剂领域，具体涉及一种奥拉帕利片。

背景技术

奥拉帕利由瑞典阿斯利康公司开发，2018年8月在中国片剂(100mg、150mg)获得批准进口上市，商品名为利普卓，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

固体分散体是指药物以分子、无定型或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年固体分散体首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制备成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。

奥拉帕利是一种难溶性的BSC II类药物，为增加其溶解度，提高溶出率，现有技术中大多将其制备成无定型固体分散体。与结晶化合物相比，无定型化合物热力学上不太稳定，通常采用加入聚合物来改善其溶出及稳定性。但制备的固体分散体在制备和储存时，容易吸收水分，导致晶体析出，从而使溶出度和生物利用度大大降低。

专利CN102238945A中公开一种奥拉帕利组合物，该组合物中选择共聚维酮作为基质聚合物，用量占片剂总重的重量百分比为57.5％。而CN106137998A中介绍共聚维酮是N-乙烯基吡咯烷酮(VP)乙酸乙烯酯(VA)的线性共聚物，虽然目前广泛用于制剂中，但临床研究表明口服后会引起胃部不适。

因此，CN106137998A中倾向于采用其他基质聚合物(例如聚维酮K12PF、聚维酮K17、soluplus、聚维酮K25)完全替换共聚维酮的载体，且奥拉帕利和基质聚合物制备成固体分散体后明显改善引湿性的问题，之后进一步与其他药物辅料混匀制粒，得到了一种奥拉帕利药物组合物。但专利中还记载了替换部分共聚维酮的实施例12，其中基质聚合物为聚维酮K12/共聚维酮(API:共聚维酮：聚维酮K12的重量百分比的比例为1:1.3:0.7)，用量占片剂总重的重量百分比为54.6％。专利中的吸湿性数据均采用铝塑包装下进行的吸湿性研究，需要较长时间发现处方之间差异，而根据说明书中表17吸湿实验数据，在25℃/RH60％时1月-12月吸湿在1.2-1.3％之间，在40℃/RH60％时1月-6月吸湿在1.2-1.3％之间，可见吸湿数据并没有专利所述的显著差异。

专利CN102238945A对不同载体的生物利用度进行了研究(见说明书表28)，不同载体的在体内的生物利用度不同，其中以聚维酮为载体的固体分散体的生物利用率相对于共聚维酮固体分散体的生物利用率仅为87％，因此，采用聚维酮完全替换共聚维酮，对体内生物利用度会有较大影响。

发明内容

本发明提供了一种奥拉帕利片剂，在尽量不影响生物利用度的情况下，采用一定重量比例的共聚维酮和聚维酮K17作为基质聚合物，能增加奥拉帕利固体分散体的稳定性，降低固体分散体和其制备的片剂的吸湿性，避免溶出度明显变化。

本发明提供了一种奥拉帕利片，由固体分散体和外加辅料制成，其中固体分散体含奥拉帕利和基质聚合物，其特征在于基质聚合物由共聚维酮和聚维酮K17组成，且奥拉帕利：共聚维酮：聚维酮K17的重量百分比的比例为1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)。

进一步的，外加辅料主要包括填充剂、助流剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种；助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或多种。进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：

进一步的，所述奥拉帕利片剂，以裸片片重计，各组分的重量百分比如下所示：