[发明专利]一种预防和或治疗肿瘤的组合物及应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗肿瘤的组合物及应用。其中预防和/或治疗肿瘤的组合物，其包含一种或多种TLR激动剂、一种或多种TNFRSF激动剂以及一种或多种STING激动剂。本发明创新地将TLR激动剂、TNFRSF激动剂以及STING激动剂三者联用，同时在局部肿瘤内施用，发现其可诱导强力的抗肿瘤免疫应答，引起注射处肿瘤和非注射处肿瘤的消退，由于三者联用是在局部肿瘤内施用，避免了全身免疫不良反应。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种预防和/或治疗肿瘤的组合物及应用。

背景技术

根据世界卫生组织公布的数据，癌症在世界范围内造成了最大的负担。恶性肿瘤可以被认为是首要的公共卫生保健问题，它给临床带来巨大负担，扰乱社会标准，侵蚀大量的经济资源。尽管恶性肿瘤的发病率、死亡率逐年增加，但大部分恶性肿瘤缺乏有效的治疗方案，传统的治疗方式仍然局限在放疗、化疗和手术切除。实际上，肿瘤患者中只有不足30％的患者可以获得手术治疗的机会，同时许多患者在接受全身或局部放化疗后即刻或长期内会出现严重的不良反应，在某些情况下，与治疗相关的不良反应超过治疗益处，甚至使患者病情恶化。放疗、化疗和手术在治疗肿瘤中有明显的局限性，且很难治愈恶性肿瘤，尤其是转移性恶性肿瘤。

近年来，免疫治疗成为肿瘤治疗的研究热点。针对免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的单克隆抗体已经显示出显著的疗效，并已被FDA批准用于癌症治疗。此外，嵌合抗原受体-T(CAR-T)细胞疗法已被批准用于某些血液系统恶性肿瘤的治疗。肿瘤免疫治疗取得越来越多的突破性进展。目前，肿瘤免疫治疗的手段主要有针对免疫检查点的激动或阻断疗法、过继细胞疗法、基因工程细胞疗法、肿瘤疫苗等。这些方法虽然都各自取得较好地进展，但由于肿瘤微环境的复杂性和转移性肿瘤的难治性，肿瘤免疫治疗仍然面对诸多障碍。

目前，肿瘤免疫疗法仍然面对三大难题：

难题1.在大部分实体瘤中，肿瘤免疫原性低。树突状细胞(DC)作为功能最强的抗原提呈细胞(APC)，能诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的形成。然而在肿瘤微环境中，DC多为不成熟表型，活性差，不能向效应T细胞呈递肿瘤抗原，不能启动抗肿瘤免疫反应。这种“启动失能”导致肿瘤免疫疗效受限。

难题2.单一的免疫疗法或者免疫治疗药物并不能达到预期的效果。全基因组分析表明，荷瘤个体间的异质性非常明显，这导致不同患者对同一种单一疗法的反应性差异大，无法取得满意的效果。例如，针对胰腺癌而言，虽然免疫检查点抑制剂可以阻断细胞接触依赖蛋白途径对效应性T细胞的抑制作用，但在胰腺癌的肿瘤微环境中有许多可溶性的免疫抑制因子抑制效应性T细胞的功能。胰腺癌作为一种典型的“冷”肿瘤，含有大量致密的间质细胞和极少的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，导致一些免疫检查点抑制剂失效。这迫使肿瘤免疫疗法从针对单个靶点或单条通路的单一疗法向联合多靶点多通路的方式转变。

难题3.全身免疫激活引起的免疫毒性反应。由于免疫疗法的全身性给药，受试者的全身免疫系统快速激活，这一方面引起了针对肿瘤的客观应答，另一方面也带来了难以识别的自身免疫不良反应。例如，胃肠道系统是最常受到自身免疫性炎症影响的器官系统之一。在接受肿瘤免疫治疗的患者中，自身免疫性小肠结肠炎的发病率从1%到25%不等，这取决于患者所接受的药物的类型。全身性给药无法避免的过度激活全身免疫，导致正常组织受累。这迫使肿瘤免疫疗法向局部性、精确性给药转变。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种预防和/或治疗肿瘤的组合物及应用。

本发明所采取的技术方案如下：一种预防和/或治疗肿瘤的组合物，其包含一种或多种TLR激动剂、一种或多种TNFRSF激动剂以及一种或多种STING激动剂。

所述TLR激动剂为TLR9激动剂。