[发明专利]氮杂吲哚酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途。本发明所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或降低分枝杆菌的细菌载量活性的作用，可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一类氮杂吲哚酰胺类化合物、其组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

背景技术

结核病(tuberculosis，TB)每年导致130万例死亡和1000万例新病例，仍然是全球十大死亡原因之一(World Health Organisation.Global Tuberculosis Report 2018；WHO,2018.)。目前针对药物敏感性结核分枝杆菌(Mtb)感染的治疗策略是为期6个月的治疗方案，包括前2个月联合使用异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)和乙胺丁醇(ethambutol)等4种药物，后4个月维持使用异烟肼(isoniazid)和利福平(rifampicin)。该治疗方案在临床上应用了近40年，导致了许多耐药患者的出现，广泛的多药耐药结核病正在逐年上升。近50年来，德拉马尼(Delamanid)和贝达喹啉(Bedaquiline)是仅有的两个获批的治疗结核病的新药。然而，这两个药物依然有安全性风险。因此，开发新作用机制的治疗结核病的药物显得十分迫切。

DprE1酶(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2′-epimerase)是抗结核药物的新靶点，抑制DprE1酶能够阻断结核分枝杆菌细胞壁必要组成部分阿拉伯聚糖的合成，从而杀死细菌，起到治疗结核病或分枝杆菌感染的效用。

近年来，已有文献(J.Med.Chem.2013,56,23,9701-9708；J.Med.Chem.2014,57,11,4761-4771)及专利申请(WO2015009525)中公开了一些小分子DprE1酶抑制剂，但目前并未有相关的药物上市，因而仍需开发更多效果更好的抑制DprE1酶活性的小分子药物。

发明概要

以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

本发明提供了一类具有抑制DprE1酶活性的化合物，具有抑制分枝杆菌的生长或者降低分枝杆菌的细菌载量的用途，并可用于治疗结核病或分枝杆菌感染。

本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。

具体地说：

一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，

其中：

R¹表示氢、氘、卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R²表示氢、氘、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或C_1-6烷氧基；

R³表示氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷基氨基、3-8元的环烷基或3-8元杂环基；