[发明专利]m6A关键基因及风险模型预测肾上腺皮质腺癌预后的应用

说明书

本发明的研究表明，m6A基因可相互形成模块对肾上腺皮质腺癌预后直接产生影响，并可通过调控免疫评分、以及诸多肿瘤免疫浸润细胞（巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等）比例间接影响肿瘤微环境。因此，我们挑选出m6A关键分子，并通过LASSO Cox回归模型确立并构建了基于8基因标签（包括METTL14,ZC3H13,FTO,YTHDF1,YTHDF3,HNRNPA2B1,LRPPRC,ELAVL1）。该模型相比临床分期有更好的临床预测价值，ROC高达0.9，并在多个验证组中具有相同的结果。因此，该模型在肾上腺皮质腺癌的个体化治疗试剂中具有潜在临床价值。

技术领域

本发明属于肿瘤诊断标志，具体涉及预测肾上腺皮质腺癌预后的联合诊断标记。

背景技术

肾上腺皮质腺癌（ACC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，年发病率为每百万0.7-2.0例。尽管非常罕见，但5年生存率不到35％。当前，ACC的唯一治疗方法是手术。即使完全切除，局部复发率也通常在19-34％之间。化疗和放疗可以一定程度减少复发但仅显示出有限的治疗效果。目前TNM分期对于相同分期异质结局和不良生存等现象无法很好预测。因此，揭示ACC的基因组特性迫在眉睫。其对于开发有效的治疗方法和预测个体生存至关重要。

N6-甲基腺苷（m6A）最早发现于1970年代，是许多真核生物中信使RNA（mRNA）和长非编码RNA（lncRNA）中最主要和最丰富的内部修饰形式。人们认为m6A甲基化会影响RNA代谢的各个方面，包括RNA剪接，易位，稳定性和翻译。m6A修饰通过三种类型进行修饰：甲基转移酶（“书写者”），脱甲基酶（“擦除者”）和m6A结合蛋白（“阅读者”）。迄今为止，N6-甲基腺苷是一种潜在的生物标志物，可积极参与各种重要的生理过程，例如干细胞分化，昼夜节律和体内DNA损伤反应。m6A的异常表达和突变导致被证实可导致包括细胞死亡和增殖失调，发育缺陷和自我更新能力受损等在内的异常过程。最近研究表明，异常的m6A甲基化修饰与多种人类疾病密切相关，特别是癌症，包括膀胱癌，头颈鳞状细胞癌，胃癌，乳腺癌，肝细胞癌和结肠直肠癌。例如，在乳腺癌中，高FTO水平与不良的生存率显着相关。此外，有研究在低级神经胶质瘤患者中建立了一个m6A相关的9基因lncRNA预后模型。现越来越多的证据表明，m6A相关的mRNA和lncRNAs可以作为预测多种类型癌症的预后和开发个性化治疗的新型潜在靶标。但是，关于m6A甲基化修饰作用与ACC之间的关系知之甚少。

肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞，基质细胞和远处募集的细胞组成，在肿瘤进展中起着至关重要的作用，并通过封锁免疫检查点（ICB，PD-1 / L1和CTLA-4）的新策略直接影响临床获益。在晚期肾上腺皮质腺癌中，除免疫检查点阻滞外，没有研究方法可提供长期的疾病控制。II期研究表明，pembrolizumab（一种抗PD-1单克隆抗体）可以提供有意义且持久的抗肿瘤活性。现兴起较多研究集中分析特定的m6A调节分子，来增强对TME异质性和复杂性的深入了解，从而改善免疫治疗策略。例如，抑制ALKBH5可以通过介导Mct4 / Slc16a3的水平来增强黑色素瘤患者的抗PD-1治疗的疗效，该水平参与调节TME中抑制性淋巴细胞Treg和髓样来源的抑制性细胞的积累。当前，这些研究都没有扩展到肾上腺皮质腺癌领域。

因此我们TCGA和GEO数据库进行了回顾性分析，以评估m6A相关基因对预后价值的影响。我们通过建立模型，鉴定了多个m6A调节分子作为潜在的生物标记。

发明内容

本发明的目的在于提及一种用于预测肾上腺皮质腺癌不良预后及复发的联合诊断标记，该标志对肾上腺皮质腺癌的不良预后及复发有很好的预测价值。

本发明公开了检测基因标签组表达量试剂在制备肾上腺皮质腺癌预后预测试剂中的应用，所述检测基因标签组由METTL14, ZC3H13, FTO, YTHDF1, YTHDF3, HNRNPA2B1,LRPPRC, ELAVL1共8个基因标签组成。