[发明专利]一种采用微通道反应装置连续合成苄基取代葡萄糖酸内酯的方法

权利要求书

1.一种采用微通道反应装置连续合成苄基取代葡萄糖酸内酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：将甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的有机溶剂溶液和苄氯的有机溶剂溶液分别同时泵入第一段微通道反应装置的第一微结构混合器，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应，反应液无需进行后处理，直接进行下一步反应；

步骤（2）：步骤（1）的反应液流入第二段微通道反应装置的第二微结构混合器，同时，将盐酸的有机溶剂溶液泵入第二微结构混合器，充分混合后，泵入第二段微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，得到均相混合溶液2，3，4，6四-O-苄基-D-葡萄糖酸溶液；

步骤（3）：步骤（2）得到的均相混合溶液流入第三段微通道反应装置的第三微结构混合器，同时，将过氧化氢和氢氧化钠的水溶液，Tempo的有机溶剂溶液分别泵入第三微结构混合器，充分混合后，泵入第三段微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，将反应流出液经过后处理，得到降糖药达格列净的中间体2，3，4，6四-O-苄基-D-葡萄糖酸内酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的有机溶剂溶液的浓度为0.1~1.0 mol/L；所述的苄氯的有机溶剂溶液的浓度为0.5~5.0mol/L；甲基-α-D-吡喃甘露糖苷和苄氯的摩尔比为1: 2~10。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的有机溶剂溶液泵入第一微结构混合器的流速为0.17~0.33mL/min，苄氯的有机溶剂溶液泵入第一微结构混合器的流速为0.83~1.67mL/min；所述第一微反应器体积为10~50 mL，反应的停留时间为10~25min，第一微反应器中的反应温度为20~100℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述步骤（1）得到的反应液的流速为1.0~2.0ml/min；所述盐酸的有机溶剂溶液浓度为1.0~1.6 mol/L；所述苄基取代葡萄糖酸和盐酸的摩尔比为1：1.1~1.25；盐酸的有机溶剂溶液泵入第二微结构混合器的流速为0.25~0. 5mL/min；所述第二微反应器体积为10~50 mL；反应的停留时间为8~20min；所述第二微反应器中的反应温度为-10~50℃。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述氢氧化钠和过氧化氢的水溶液浓度为1.25~2mol/L；所述氢氧化钠和过氧化氢的摩尔比为1:1.2~1.5；所述氢氧化钠和过氧化氢的水溶液与步骤（2）中流出液搅拌混合时的温度为-10℃-60℃；Tempo的四氢呋喃溶液的浓度为0.5-0.8mol/L，氢氧化钠与Tempo的摩尔比为1:0. 5~1.0；所述的后处理为将反应流出液冷却至室温，后注入水和乙酸乙酯的混合溶液中，合并有机萃取物，经干燥，过滤并真空浓缩，快速柱色谱分离得到纯产物。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，过氧化氢和氢氧化钠的水溶液泵入第三微结构混合器的流速为0.625~0.71mL/min，Tempo的四氢呋喃溶液泵入第三微结构混合器的流速为0.04~0.125mL/min；所述第三微反应器体积为10~50 mL；反应的停留时间为5~15min；所述第三微反应器中的反应温度为20~100℃。