[发明专利]管花苷B作为TAK1抑制剂在制备抗炎药物中的应用

说明书

本发明提供了管花苷B作为TAK1抑制剂在制备相关疾病药物中的应用；具体地，由于管花苷B可用于抑制TAK1活性，所以可进而用于制备TAK1抑制剂药物、用于制备治疗类风湿性关节炎药物、用于制备治疗自身免疫性疾病药物、用于制备治疗抗炎药物和用于制备免疫调节药物。本发明首次发现管花苷B具有TAK1抑制活性，可以用于制备TAK1抑制剂药物，而TAK1是MAP3K家族成员之一，可以介导炎症的发生发展；在细胞受细胞因子、神经递质、激素、细胞应激等外部刺激时，TAK1被激活，介导下游转录调控因子入核，调控炎症因子转录；炎症因子异常与类风湿性关节炎及其他自身免疫病有密切联系，因此管花苷B具有开发成治疗类风湿性关节炎、治疗自身免疫病、抗炎及免疫调节药物的前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及管花苷B作为TAK1抑制剂在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

管花苷B(Tubuloside B)是从管花肉苁蓉中分离纯化的一种苯乙醇苷类化合物，苯乙醇苷类是管花肉苁蓉的主要活性成分，目前报道具有显著抗氧化、促进物质代谢、改善学习记忆等作用。

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以关节和关节周围组织病变为主的多器官受累的慢性自身免疫性疾病。全球发病率0.5％～1.0％，在我国的发病率约为0.42％，女性患者居多，在任何年龄段均可见。迄今为止其发病机制尚不清楚，主流学说认为与免疫系统失调有关。大量数据表明，肿瘤坏死因子(TNF-α)会引起细胞炎症因子风暴，其大量分泌会引起白介素-1(IL-1)、血小板获得性生长因子(PDGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)表达增加，促进滑膜增生，导致滑膜炎。目前临床上治疗RA的方法包括西药治疗、中医治疗、中西医结合治疗、基于纳米载药系统的药物治疗等。西药治疗包括：(1)非甾体类抗炎药，如阿司匹林、吲哚美辛等，通过抑制关节炎症部位环氧合酶-2活性减少前列腺素的生成从而减轻炎症反应；(2)抗风湿药，如甲氨蝶呤、环孢素等，防止患者关节影像学损害，结构和机制不尽相同，但临床特征相似；(3)糖皮质激素，如泼尼松、甲泼尼松龙等，主要发挥免疫抑制作用；(4)靶向生物制剂通过阻断某种特定炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥作用，根据作用机制可分为TNF抑制剂、B细胞耗竭剂、T细胞阻断剂、IL-6受体单克隆抗体等。中医治疗除使用中药治疗包括单药雷公藤、青风藤等以及复方或中成药桂枝芍药知母汤、祛风止痛胶囊、祖师麻片等，还常配合针灸、熏蒸、拔罐、推拿、外敷等综合疗法。RA常用的临床药物均可通过纳米载药系统经被动靶向、主动靶向、微环境响应靶向以及仿生靶向策略被运送至炎症区域从而缓解病情。此外，RA后期出现严重功能障碍时可考虑滑膜切除术、膝关节置换术、关节成形术、关节固定术等。尽管目前已有不少治疗方式，但是仍然没有一种能彻底治愈RA，治疗目的也主要是避免关节损伤或残疾，减轻炎症反应，控制全身症状，最终实现缓解疼痛、控制病情进展，提高患者的生活质量的目标。

TAK1是MAP3K家族成员之一，是炎症和免疫信号通路中的关键调节因子，可调节炎症介质的表达和细胞死亡等。TAK1可以与TAB1、TAB或TAB3结合形成三元复合物，被一系列促炎刺激物，如TGF-β、TNF-α、IL-1等激活，进而通过核因子κB(NF-κB)和MAP激酶p38和c-Jun激酶(JNK)激活调节炎性基因表达。TAK1作为炎症信号传导中的一个关键节点，抑制它可能可以作为炎症性疾病和癌症的一种新的治疗方式。已证实口服TAK1抑制剂LYTAK1可降低NF-κB活化，并使癌细胞对吉西他滨的体外和体内杀伤敏感。5Z-7-氧代玉米醇，一种间苯二酚内酯，首次被报道为TAK1的高效化学抑制剂，可抑制苦皮素氯化物诱导的耳肿胀。5Z-7-氧代玉米醇在体外和体内通过NF-κB依赖性机制证实了神经母细胞瘤对化疗药物多柔比星和依托泊苷敏感性的相似数据。选择性化学TAK1抑制剂全身给药在动物模型中显示出显著的抗炎和抗肿瘤活性。然而目前尚无关于管花苷B可作为TAK1抑制剂应用在治疗相关疾病中的报道。

发明内容