[发明专利]一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法

说明书

本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，涉及有机合成技术领域。本发明以氮杂苯酞为原料，由于氮杂苯酞本身的环状结构，使得手性还原中不需要的另外两种非对应手性异构体几乎不会产生，还原出来的中间体本身的手性纯度非常高，无需再进行拆分，后续直接通过氨解、还原、氯化和环合即可得到(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。进一步地，在后续产品成盐精制的步骤中，也无需使用含有手性结构的羧酸成盐，采用普通非手性羧酸即可进行精制进一步提高产物纯度。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。

背景技术

莫西沙星作为新一代的喹诺酮类抗菌药，具有良好的经济价值和广阔的市场前景，(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷是合成莫西沙星重要的中间体。目前工业上合成(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的路线基本上分成两类：(1)通过钯碳还原吡啶环，然后再通过手性拆分剂进行拆分，这种路线的总收率在30％～40％之间，收率较低，且成本高；(2)通过手性诱导试剂，如(S)-4-苯基-2-恶唑烷酮，进行不对称合成，这种路线一般反应比较复杂，反应步骤长，且手性诱导试剂价格高，增加了成本。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法。本发明提供的方法无需进行手性拆分，过程简单，工艺步骤短，成本低，且产物手性纯度高，总收率高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种制备莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的方法，包括以下步骤:

(1)将氮杂苯酞在手性催化剂和引发剂的作用下进行加氢还原反应，得到(4aR,7aS)呋喃并[3,4-b]哌啶-5(1H)-酮；所述手性催化剂为[Ir(cod)Cl]₂·n(R)-(+)-BINAP，n＝0.5～3；

(2)在氮气保护条件下，将所述(4aR,7aS)呋喃并[3,4-b]哌啶-5(1H)-酮与含氨化合物混合进行酯的氨解反应，得到(2S,3R)-2-羟甲基哌啶-3-甲酰胺；

(3)在氮气保护条件下，将所述(2S,3R)-2-羟甲基哌啶-3-甲酰胺与有机酸和含硼还原剂混合进行还原反应，得到(2S,3S)-2-羟甲基-3-氨甲基哌啶；所述有机酸为有机强酸或有机超酸；

(4)将所述(2S,3S)-2-羟甲基-3-氨甲基哌啶与氯化试剂混合，加热回流进行氯化反应，得到(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶；

(5)在氮气保护条件下，将所述(2S,3S)-2-氯甲基-3-氨甲基哌啶在碳酸钾的作用下进行环合反应，得到莫西沙星中间体(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷。

优选地，所述步骤(1)中的引发剂为碘或卤代氮杂环化合物，所述引发剂的质量为氮杂苯酞质量的0.5～30％；所述手性催化剂的质量为氮杂苯酞质量的0.005～10％。

优选地，所述步骤(1)中加氢还原反应的溶剂为甲苯、二氧六环、苯、二甲苯和四氢呋喃中的一种或几种；所述加氢还原反应的温度为55～70℃，压力为0.5～3.0MPa。

优选地，所述步骤(2)中的含氨化合物为尿素、氨、氯化铵和醋酸铵中的一种或几种；所述(4aR,7aS)呋喃并[3,4-b]哌啶-5(1H)-酮与含氨化合物中氨的摩尔比为1：1.2～5.0。