[发明专利]米替福新及其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用

说明书

本发明公开了米替福新及其药学上可接受的盐在制备用于治疗与记忆、认知功能和焦虑相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病的药物中的应用。本发明通过大量实验筛选表明，米替福新及其药学上可接受的盐可以改善3xTg‑AD模型小鼠在新事物识别、Y‑迷宫、高架十字迷宫和Morris水迷宫行为学实验中表现的记忆、认知功能障碍和焦虑状态。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及米替福新及其药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用，更具体地，本发明涉及米替福新及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有改善3xTg-AD模型小鼠记忆、认知功能障碍和焦虑状态，用于制备治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病 (Alzheimer's Disease，AD) 是一种进行性神经退行性疾病，又称老年痴呆症，是一种年龄相关的神经系统退行性疾病。临床表现为记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为的改变。目前已知，主要病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白斑块的堆积，神经元内微管相关蛋白tau的过度磷酸化引起的神经纤维缠结。随着全球人口老龄化进程加快，大脑退行性疾病逐渐成为公共卫生领域面临的最大挑战之一。

至今，AD药物研发困难，且药价较高，主要原因之一是该病的致病机理尚不明确。目前存在几种假说：首先，20世纪80年代，Aβ级联假说占具中心地位，提出21号染色体上的β淀粉样前体蛋白（APP）基因突变，是APP代谢异常和β淀粉样沉积主要原因，进而导致AD中神经元丢失，引起认知障碍 (Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the centralevent in the aetiology of Alzheimer's disease. Trends Pharmacol Sci. 1991.)；其次，随着研究发现神经纤维缠结（NFTs）是由磷酸化tau蛋白组成的 (Kosik KS, JoachimCL, Selkoe DJ. Microtubule-associated protein tau (tau) is a major antigeniccomponent of paired helical filaments in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986.)，tau蛋白假说也引发学者广泛探索。Aβ淀粉斑块和tau蛋白过度磷酸化，都是AD脑内主要病理特征，并且也有很多假说提出Aβ和tau联合作用，推动健康的神经细胞病变 (Bloom GS. Amyloid-β and tau: the trigger and bullet in Alzheimerdisease pathogenesis. JAMA Neurol. 2014.)。但是随着各项靶向Aβ和tau蛋白的新药临床试验的失败，这些假说也时刻饱受着质疑，越来越多人提出Aβ可能只是AD疾病的结果，而不是致病的原因。更多假说，线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激等也被关注。近年来，神经炎症 (Pereira CF, Santos AE, Moreira PI, et al. Is Alzheimer's disease aninflammasomopathy. Ageing Res Rev. 2019)被认为在AD及其他神经退行性疾病中发挥重要作用，大脑胶质细胞中免疫应答相关基因突变与AD相关 (Naj AC, Jun G, BeechamGW, et al. Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 areassociated with late-onset Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011)，暗示这些细胞可能在致病过程中发挥重要作用。小胶质细胞作为中枢神经系统常驻的免疫细胞，监测并调控大脑微环境的稳态。

米替福新，其结构式为：