[发明专利]一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途，所述磷酸酯类多环化合物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；本发明化合物是一类高效低毒、口服吸收、且生物利用度良好的抗病毒分子，可用于抗流感病毒。

技术领域

本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种磷酸酯类多环化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，商品名Xofluza^TM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。

中国专利CN103228653B公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：

该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。

由于病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发新型结构的高效的抗病毒药物。

发明内容

本发明人开发了一种磷酸酯类多环化合物，该化合物具有抗病毒作用，且高效低毒、口服吸收、生物利用度良好。可以作为新型抗病毒药物。

本发明一方面提供一种如(I)所示的磷酸酯类多环化合物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：

式(I)中，R₁和R₂各自独立地选自被一个或多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；或者，R₁和R₂中一个为氢而另一个选自被一个或者多个基团A取代或未取代的下列基团：C1-C18烷基、C2-C18烯烃基、C2-C18炔烃基、C3-C8环烷基、非芳香的C3-C8环烯烃基、3-8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3-8元杂环基、C6-C14芳基和5-12元杂芳基；

所述基团A为下列基团中一种或多种：烷基、环烷基、烷氧基、烷胺基、烷基羰基、氨基烷基、氨基烷基羰基、卤素、氨基、巯基、羟基、羧基、氰基和硝基；

n1为0、或1；

n2和n3各自独立的为0、或1、或2、或3、或4；

并规定：n1为0时，n2和n3中至少一个不小于2，且n3不为0。

n1和n2为1，n3为0或1时，R₁和R₂不为乙基。

在本发明的实施方案中，本发明提供的磷酸酯类多环化合物，如式(II)所示：

式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。

在本申请的实施方案中，所述C1-C18烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、十二烷基、十六烷基、十八烷基、或2,2-二乙基乙基；所述C2-C18烯烃基包括但不限于烯丙基、2-丁烯基(-CH2-CH＝CH-CH₃)、2-甲基-2-戊烯基(-CH₂-C(CH₃)＝CH-CH₂-CH₃)、5-己烯基(-CH₂CH₂CH₂CH＝CH₂)、或2-丁炔基(-CH₂-CC-CH₃)；所述C2-C18炔烃基包括但不限于1-丁炔-4-基。