[发明专利]一种pH敏感的普朗尼克交联剂、制备方法与应用

说明书

本发明公开一种pH敏感的普朗尼克交联剂，涉及普朗尼克聚合物载体领域，其结构如式V所示：本发明还提供上述交联剂的制备方法及其应用。本发明的有益效果在于：本发明中的交联剂以普朗尼克L61为母核，在普朗尼克L61的两侧的链端部接有原酸酯和活性酯基团，能够通过诱导细胞产生ROS协同抗肿瘤，同时通过抑制ATP的形成逆转肿瘤细胞多药耐药性；引入原酸酯能够控制药物释放。

技术领域

本发明涉及普朗尼克聚合物载体领域，具体涉及一种pH敏感的普朗尼克交联剂、制备方法与应用。

背景技术

在过去的几十年里，各种纳米药物递送系统作为一种创新和潜在的癌症成像和治疗策略出现，这归因于它们负载各种化合物的能力以及可调和可控的物理化学性质。基于肿瘤的高渗透和长滞留效应(EPR效应)，纳米药物传递体系可以有效地在肿瘤组织中积累，提高药物浓度。并且由于肿瘤微环境和细胞中具有明显的pH梯度，已被广泛应用于抗癌药物的递送。因此，可以利用肿瘤组织相对低pH的特性来设计智能高分子前药控释系统。现有技术如公开号为CN106075460A的专利申请公开一种新型原酸酯交联剂单体及其制备酸敏感纳米药物载体的方法，公开含有原酸酯键的交联剂，并与天然大分子在水溶液中通过自由基聚合得到了几种pH敏感的纳米颗粒。这些纳米颗粒在血液循环中具有良好的稳定性，并在肿瘤的轻度酸性环境中逐渐降解并释放所载药物，表现出优异的抗肿瘤作用。

然而，肿瘤细胞的多药耐药性一直是临床上阻碍成功化疗的主要障碍之一。癌细胞在长期抗癌药物诱导下，在肿瘤细胞上过表达p-糖蛋白(P-gp)和多药耐药蛋白(MRPs)可以显著减少肿瘤细胞内的药物积累。被肿瘤细胞摄取后高分子前药无法短时间内快速释放药物。因此，迫切需要设计和开发新型具有耐多药反转能力的pH敏感纳米颗粒，为肿瘤细胞提供足够的抗癌药物。

普朗尼克(Pluronic)是一种两亲性三嵌段共聚物，由亲水聚环氧乙烷嵌段和疏水聚环氧丙烷嵌段组成。普朗尼克通过抑制线粒体呼吸和ATP合成，抑制P-gp和MRPs的能力，显著提高肿瘤细胞的药物浓度。此外，这些共聚物可以破坏线粒体膜，增加活性氧(ROS)的产生从而诱导细胞死亡。因此，基于普朗尼克设计具有多耐药可逆功能的pH敏感纳米胶束是一个非常有吸引力的策略。

如公开号为CN109679087A的专利公开一种硼酸酯功能化的普朗尼克聚合物、制备方法及在制备药物传递系统中的应用，该聚合物由普朗尼克P123为母核经过酰化反应后，得到羧基修饰的普朗尼克，羧基修饰的普朗尼克能够抑制药物外排泵的作用从而逆转耐药。但现有技术中是利用合成的化合物相聚和形成纳米胶束，聚合形成的纳米胶束是两端双键聚合物反应形成的，结构单一，可改造性相对较低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于现有技术中的普朗尼克聚合物形成的纳米胶束是两端双键聚合物反应形成的，结构单一，可改造性相对较低，提供了一种pH敏感的普朗尼克L61交联剂及其制备方法和应用。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题：

一种pH敏感的普朗尼克交联剂，其结构如式V所示：

有益效果：本发明中的交联剂以普朗尼克L61为母核，在普朗尼克L61的两侧的链端部接有原酸酯和活性酯基团，交联剂上的活性酯可与多种活性基团连接，可改造性强，该交联剂除了能与壳聚糖交联形成纳米胶束外，还能与其他功能性大分子物质交联来赋予纳米胶束更丰富的功能，交联剂引入原酸酯能够控制药物释放。

本发明中的交联剂可以与大分子物质交联构成纳米胶束，通过诱导细胞产生ROS协同抗肿瘤，来逆转肿瘤的多药耐药性，提高肿瘤组织对药物的利用率。

本发明还提供上述pH敏感的普朗尼克交联剂的制备方法，所述pH敏感的普朗尼克交联剂的合成路线如下所示：