[发明专利]一种细胞来源的外泌体在制备治疗哮喘和/或肺纤维化生物制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种细胞来源的外泌体在制备治疗哮喘和/或肺纤维化生物制剂中的应用。所述生物制剂的剂型包括气雾剂、喷雾剂、口服制剂或注射用剂，所述的外泌体也可用于药物装载、表面修饰或赋形。本发明已进行体外细胞实验，体外细胞实验表明，本发明提取纯化的脐带间充质干细胞外泌体能够修复受损伤的肺上皮细胞，也能够抑制肺上皮细胞分泌炎症因子，同时也能够抑制肺成纤维细胞的增殖，因此，该外泌体具有治疗哮喘和/或肺纤维化的潜力，能在制备治疗哮喘和/或肺纤维化生物制剂中应用。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种细胞来源的外泌体在制备治疗哮喘和/或肺纤维化生物制剂中的应用。

背景技术

人类的肺面积为35-100平方米，负责吸入氧气，排出二氧化碳。在正常的呼吸过程中，肺表面将暴露于微生物、空气污染、职业化学物质和灰尘中。所有这些都构成了急性和慢性肺部疾病的危险因素。世卫组织最近的一份报告证明，世界各国有数亿各年龄层的人患有慢性呼吸道疾病，并将肺部疾病列为全球第三大死因，仅次于心血管疾病和癌症。

哮喘(Aasthma)是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，多变的可逆性气流受限，以及随病程延长而导致一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间及凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘的典型症状为发作性伴有哮呜音的呼气性呼吸困难，可伴有气促、胸闷或咳嗽，症状可在数分钟内发作，并持续数小时至数天，可经平喘药物治疗后缓解或自行缓解，夜间及凌晨发作或加重是哮喘的重要临床特征。

肺纤维化(PμLmonary Fibrosis，RF)是一种慢性、进行性和破坏性的间质性肺病，属于纤维增殖性疾病范畴。主要的病理特征是成纤维细胞的增殖，大量的细胞外基质聚集，并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后，经过异常修复导致的结构异常。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，严重的肺纤维化患者可出现进行性呼吸困难。其他症状有干咳、乏力。发病早期虽有呼吸困难，但X线胸片可能基本正常，中后期出现两肺中下野弥散性网状或结节状阴影，偶见胸膜腔积液，增厚或钙化。肺组织纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失。大量没有气体交换功能的纤维化组织代替肺泡，导致氧不能进入血液。患者呼吸不畅，缺氧、酸中毒、丧失劳动力、靠呼吸机生存，最后衰竭、死亡。

目前，可以用于治疗哮喘和/或肺纤维化的生物制剂非常有限。临床上，常用糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性生物制剂和抗凝剂治疗。虽然这些生物制剂可以延缓肺功能下降速度，但他们不能够逆转病情进展，而且这些药物或者生物制剂对人体还有很多的副作用，比如对胃肠道的刺激，可出现恶心，消化不良等症，皮肤过敏等皮肤疾病，以及对肝功能的损害等。肺移植是治疗肺纤维化相对有效的手段，但健康肺供体来源有限，制约了其广泛应用，而且在移植后还要克服免疫排斥，其中位生存期低于5年。

目前，大量的临床前实验显示，骨髓间质干细胞(MSCs)能够有效改善肺纤维化疾病，其有多种药理作用，包括抗炎、免疫调节、再生、促血管生成和抗纤维化等特性，因此，干细胞提供了一种新型的肺纤维化治疗方法。目前普遍认为干细胞的功效主要有三个作用机制，(1)归巢能力，即细胞通过趋化因子、细胞表面受体、整合素或选择素介导的化学吸引，选择性地迁移到损伤组织；(2)分化为新的不同类型的细胞以取代受损细胞；(3)通过旁分泌作用分泌能够调节细胞反应的物质。但是，目前许多研究表明，注射体内的干细胞的有效移植和分化数量很低，这表明干细胞最有可能是通过旁分泌机制发挥作用的，所以越来越多的研究人员把注意力集中在干细胞的分泌组上，比如细胞因子、趋化因子和生长因子等可溶性因子和细胞微囊泡及外泌体，其中外泌体为近些年研究者专注的热点。