[发明专利]一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途在审

专利信息
申请号: 202110173294.8 申请日: 2021-02-08
公开(公告)号: CN113024357A 公开(公告)日: 2021-06-25
发明(设计)人: 蒋荣林;胡四进;温雄学 申请(专利权)人: 广东中昊药业有限公司
主分类号: C07C39/21 分类号: C07C39/21;C07C37/055;C07C37/72;C07C37/82;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/86
代理公司: 广州三环专利商标代理有限公司 44202 代理人: 颜希文
地址: 528437 广*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 苯烯莫德 杂质 及其 制备 方法 用途
【说明书】:

发明公开了一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途。本发明制备的苯烯莫德杂质,纯度高,可作为苯烯莫德原料药或制剂检测中的杂质对照品,提高在苯烯莫德的生产质量控制中对杂质6‑甲基‑5‑[(E)‑2‑苯乙烯基]‑2‑异丙基‑1,3‑苯二酚的准确定位,有利于加强对该杂质的控制,提高苯烯莫德制剂质量,从而保证苯烯莫德制剂临床使用的安全性和有效性。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途。

背景技术

苯烯莫德是从土壤线虫共生菌的代谢产物中发现、分离得到的一个非激素类的低毒小分子化合物(mw=254),具有独特的淋巴酶抑制生物学活性,可用于治疗多种重大自身免疫性疾病,如牛皮癣、湿疹、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。苯烯莫德的化学名称为5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚,其结构如式I所示:

影响药品质量的主要因素之一是药品杂质,杂质研究作为药物研究的重要组成部分,杂质能否得到合理有效的控制,直接关系到药物的质量可控性和安全性。因此,苯烯莫德杂质的控制对于保证苯烯莫德药物的效能,降低药物的不良反应具有关键作用。药物杂质研究的首要条件是获得杂质对照样品,然而,目前关于苯烯莫德杂质及其制备工艺的报道较少,因此需开发苯烯莫德相关杂质及其制备方法,用于苯烯莫德原料和制剂的质量控制。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种苯烯莫德杂质及其制备方法和用途,以使该杂质应用于检测苯烯莫德原料药或其制剂样品的质量,分析苯烯莫德中的杂质,完善苯烯莫德原料药或其制剂的质量标准。

为实现上述目的,本发明采取的技术方案如下:

一种苯烯莫德杂质,其结构如式Ⅱ所示:

发明人在制备苯烯莫德(为5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚)的过程中,发现了一种杂质6-甲基-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚(以下简称BZ07杂质),该杂质尚未有文献报道,是一种新的苯烯莫德杂质。

发明人通过高分辨质谱和核磁共振波谱等数据对该杂质进行结构表征,确认BZ07杂质结构如式Ⅱ所示,参数描述如下:

HRMS(ESI):m/z 269.15[M+H]+、310.18[M+Na+H2O+H]+1H-NMR(600MHz,MeOD)δ:1.35(d,6H),2.22(s,3H),3.54(m,1H),6.66(s,1H),6.87(d,1H),7.23(t,1H),7.34(m,3H),7.50(d,2H)。13C-NMR(150MHz,MeOD)δ10.54,19.76,24.90,47.62,104.89,114.87,122.13,125.75,126.61,128.27,134.34,137.94,153.15,153.75。

本发明还提供了如式Ⅱ所示的苯烯莫德杂质的制备方法,包括以下步骤:以E-1,3-二甲氧基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯与去甲基试剂进行脱甲基反应,得到所述杂质6-甲基-5-[(E)-2-苯乙烯基]-2-异丙基-1,3-苯二酚,具体路线如下:

作为本发明所述的苯烯莫德杂质的制备方法的优选实施方式,包括以下步骤:

(1)取E-1,3-二甲氧基-2-异丙基-5-(2-苯乙烯基)-苯与去甲基试剂进行脱甲基反应,反应温度为140℃~220℃,反应时间为2~20h;

(2)将步骤(1)的反应产物通过有机溶剂萃取、酸水洗和结晶处理,收集含有目标产物的滤液;

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