[发明专利]含有咖啡酸苯乙酯原料药的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种含有咖啡酸苯乙酯原料药的药物制剂及其制备方法，为了使含有咖啡酸苯乙酯原料药的制剂达到快速溶出要求，本发明通过对咖啡酸苯乙酯原料药进行粉碎操作，将所述咖啡酸苯乙酯原料药的粒度控制在D90 15μm‑35μm，D50 3μm‑14μm的范围内。然后再将微粉化后的咖啡酸苯乙酯制成口服固体制剂，这种口服制剂可以是胶囊剂、片剂、混悬颗粒或者干混悬剂，制成的口服固体制剂符合2015版中国药典的相关各项检测要求，可以用于渐冻症、帕金森氏病等神经性疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及一种原料药粒度控制及其应用，更具体地讲，涉及一种含有咖啡酸苯乙酯原料药的药物制剂及其制备方法。

背景技术

咖啡酸苯乙酯已经被鉴定为蜂胶中的主要活性组分之一，蜂胶的许多生物学活性均与咖啡酸苯乙酯有关，咖啡酸苯乙酯是近年来国外蜂胶活性成分研究的一大热点。具体地，咖啡酸苯乙酯包括如下几方面的作用：

(1)抗氧化作用

咖啡酸苯乙酯结构中含有的儿茶酚结构，是一种强抗氧化剂。Sudina实验证明，10μm的咖啡酸苯乙酯就能完全阻断中性粒细胞中活性氧化物质的产生，阻断黄嘌呤氧化酶系统。而且研究发现，含有咖啡酸苯乙酯的蜂胶比不含有咖啡酸苯乙酯的抗氧化活性强，咖啡酸苯乙酯的活性也比蜂胶中的另一重要组分——高良素的抗氧化活性强，说明咖啡酸苯乙酯是抗氧化作用的重要组分。Ozytlrt等通过研究蜂胶提取物对大鼠急性肾损伤的抗氧化活性表明，蜂胶提取物的抗氧化效果要好于VE，而且咖啡酸苯乙酯是其中主要组分之一。通过咖啡酸苯乙酯对烧伤大鼠血清中脂质过氧化物影响的研究发现，咖啡酸苯乙酯可以通过清除活性氧化物质以及抑制黄嘌呤氧化酶(XO)、NOS的活性而减少SOD的消耗，从而起到抗氧化作用。

(2)抗炎作用

研究表明，含有咖啡酸苯乙酯的蜂胶乙醇提取液可以抑制角叉菜胶诱导的佐剂性关节炎、胸膜炎和大鼠足肿胀，而不含咖啡酸苯乙酯的提取液不具有这一活性，说明咖啡酸苯乙酯是发挥抗炎作用的主要组分。另外，咖啡酸苯乙酯可以抑制NO的产生，NO是iNOS催化L-精氨酸产生的一种自由基，过多的NO可以引起机体的损伤，而且在自身性免疫疾病如风湿性关节炎、溃疡性结肠炎以及系统性红斑狼疮等中的NO合成增加。Yun等报道，咖啡酸苯乙酯可以抑制LPS+IFN-γ诱导的NO含量的增多，主要是由于咖啡酸苯乙酯通过作用于iNOS启动子中NF-kB位点，以及直接抑制有催化活性的iNOS活性来抑制iNOS基因的转录，因此咖啡酸苯乙酯可以抑制NOS基因的表达，从而起到抗炎症的作用。此外，Michaluart等和Mirzoeva等报道，咖啡酸苯乙酯还可以抑制前列腺素(PG)和白三烯的合成。PG是花生四烯酸(AA)在COX的催化下产生的，COX有两种异构形式，分别是COX-l和COX-2，而且PG在炎症的形成过程中起到重要作用，咖啡酸苯乙酯通过抑制细胞膜上花生四烯酸的释放，以及抑制COX-1和COX-2的活性，从而起到了抗氧化作用。

(3)抗肿瘤作用

蜂胶中的咖啡酸苯乙酯、槲皮素、异戊二烯酯、鼠李素、高良素以及甙类、多糖类等物质具有抗癌活性，能抑制肿瘤细胞增生，对癌细胞有一定的毒杀作用，而且咖啡酸苯乙酯对肿瘤细胞具有特定的杀伤力。Jeng等认为咖啡酸苯乙酯参与了诱导自然细胞的死亡，同时对恶性的病变组织有细胞毒性作用，咖啡酸苯乙酯在极微量的浓度就可以改善由肿瘤因子(12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯)引起的炎症反应。Frenkel等通过动物试验发生的机率，并证实可以有效抑制外来的致癌物质。Li等研究表明，咖啡酸苯乙酯对HL-60、Bel-7402和He1a肿瘤细胞有较好的抑制活性，抑制率分别达到56.05％、48.78％和56.05％。Chen等研究表明，咖啡酸苯乙酯对HL-60细胞的IC50浓度分别为1.0μm、5.0μm和1.5μm时可以分别抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。国内外研究表明，蜂胶中的咖啡酸苯乙酯对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系的作用极为强烈，表现出抑制癌细胞的特性。